Kirish
apoptoz o'lim qarish patologik
Apoptoz - hujayraning fiziologik o'limi, bu genetik jihatdan dasturlashtirilgan o'z-o'zini yo'q qilishning bir turi. "Apoptoz" atamasi yunon tilidan "tushish" deb tarjima qilingan. Termin mualliflari bu nomni dasturlashtirilgan hujayra o'limi jarayoniga berishgan, chunki so'lib qolgan barglarning kuzgi tushishi u bilan bog'liq. Bundan tashqari, ismning o'zi jarayonni fiziologik, asta-sekin va mutlaqo og'riqsiz deb tavsiflaydi. Hayvonlarda apoptozning eng yorqin misoli, odatda, qurbaqaning dumidan kattalargacha bo'lgan metamorfoz paytida yo'qolishidir. Qurbaqa o'sib ulg'aygan sari dumi butunlay yo'qoladi, chunki uning hujayralari asta-sekin apoptozdan o'tadi - dasturlashtirilgan o'lim va yo'q qilingan elementlarning boshqa hujayralar tomonidan so'rilishi. Genetik dasturlashtirilgan hujayra o'limi hodisasi barcha eukaryotlarda (hujayralari yadroga ega bo'lgan organizmlarda) uchraydi. Prokaryotlar (bakteriyalar) apoptozning o'ziga xos analogiga ega. Aytishimiz mumkinki, bu hodisa barcha tirik mavjudotlarga xosdir, viruslar kabi maxsus hujayradan oldingi hayot shakllari bundan mustasno. Har ikkala alohida hujayralar (odatda nuqsonli) va butun konglomeratlar apoptozdan o'tishi mumkin. Ikkinchisi, ayniqsa, embriogenezga xosdir. Masalan, tadqiqotchilarning tajribalari embriogenez davrida apoptoz tufayli tovuqlarning oyoq barmoqlari orasidagi membranalar yo'qolishini isbotladi. Olimlarning ta'kidlashicha, odamlarda embriogenezning dastlabki bosqichlarida normal apoptozning buzilishi tufayli birlashtirilgan barmoqlar va oyoq barmoqlari kabi tug'ma anomaliyalar ham paydo bo'ladi.
1. Kashfiyot tarixi
Genetik dasturlashtirilgan hujayra o'limining mexanizmlari va ahamiyatini o'rganish o'tgan asrning oltmishinchi yillarida boshlangan. Olimlarni organizmning butun hayoti davomida aksariyat organlarning hujayra tarkibi deyarli bir xil ekanligi qiziqtirdi, ammo hayot davrasi turli hujayralar turlari orasida sezilarli darajada farq qiladi. Bunday holda, ko'plab hujayralar doimiy ravishda almashtiriladi. Shunday qilib, barcha organizmlarning hujayra tarkibining nisbiy doimiyligi ikkita qarama-qarshi jarayonning dinamik muvozanati - hujayra ko'payishi (bo'linishi va o'sishi) va eskirgan hujayralarning fiziologik o'limi bilan ta'minlanadi. Ushbu atama muallifligi hujayralarning fiziologik o'limi (apoptoz) va ularning patologik o'limi (nekroz) o'rtasidagi tub farq tushunchasini birinchi bo'lib ilgari surgan va asoslagan ingliz olimlari - J. Kerr, E. Uayli va A. Kerriga tegishli. . 2002 yilda Kembrij laboratoriyasi olimlari biologlar S.Brenner, J.Salston va R.Xorvits Nobel mukofoti fiziologiya va tibbiyot fanlari bo'yicha organ rivojlanishini genetik tartibga solishning asosiy mexanizmlarini kashf qilish va dasturlashtirilgan hujayra o'limini o'rganish uchun. Bugungi kunda apoptoz nazariyasiga uning fiziologik, genetik va biokimyoviy darajada rivojlanishining asosiy mexanizmlarini ochib beradigan o'n minglab ilmiy ishlar bag'ishlangan. Uning regulyatorlarini faol izlash davom etmoqda. Onkologik, otoimmun va neyrodistrofik kasalliklarni davolashda apoptozni tartibga solishni amalda qo'llash imkonini beradigan tadqiqotlar alohida qiziqish uyg'otadi. O'rtacha kattalar tanasida apoptoz natijasida har kuni taxminan 50-70 milliard hujayra nobud bo'ladi. 8 yoshdan 14 yoshgacha bo'lgan o'rtacha bola uchun apoptoz natijasida nobud bo'lgan hujayralar soni kuniga taxminan 20-30 milliardni tashkil qiladi. Hayotning 1 yilida yo'q qilingan hujayralarning umumiy massasi inson tanasining massasiga teng. Bunday holda, yo'qolgan hujayralarni to'ldirish proliferatsiya orqali ta'minlanadi - bo'linish orqali hujayra populyatsiyasining ko'payishi.
Inson leykotsitlarining apoptozi
2. Mexanizm
Apoptozning rivojlanish mexanizmi hozirgi kunga qadar to'liq o'rganilmagan. Jarayon nekrozga olib keladigan ko'pgina moddalarning past konsentratsiyasi bilan qo'zg'atilishi mumkinligi isbotlangan. Biroq, ko'p hollarda, genetik jihatdan dasturlashtirilgan hujayra o'limi molekulalardan - hujayra regulyatorlaridan signallar qabul qilinganda sodir bo'ladi. Apoptozning biokimyoviy mexanizmida 4 ta asosiy komponent mavjud: 1) CysAsp proteazalari va kaspazalari; 2) hujayra yuzasida "serti retseptorlari" deb ataladigan; 3) ulardan chiqadigan mitoxondriyalar va sitoxrom c va 4) maxsus pro- va antiapoptotik oqsillar. Ca2+, reaktiv kislorod turlari (ROS) va azot oksidi (NO) kabi ikkinchi xabarchilar ham apoptozda muhim rol o'ynaydi.
Kaspazlar (CysAsp proteazlari oilasi) apoptozni tetiklashda markaziy rol o'ynaydi. Sutemizuvchilarda kaspazalar oilasi 14 ta oqsildan iborat bo'lib, ular apoptoz paytida faollashgan profermentlar shaklida deyarli barcha hujayralarda doimiy ravishda sintezlanadi. Ular yallig'lanish jarayonlarining rivojlanishida, shuningdek, effektor kaspazalar bilan bir qatorda, T-limfotsitlarning proliferatsiyasida, linzalarning epitelial hujayralari va keratinotsitlarning terminal differentsiatsiyasida ishtirok etadilar.
"O'lim retseptorlari" deb ataladigan narsa. Sutemizuvchilarda apoptoz ko'pincha plazma membranasida "o'limga olib keladigan signalizatsiya komplekslari" ning faollashishi bilan boshlanadi. Ushbu komplekslar hujayra membranasidagi "o'lim retseptorlari" deb ataladigan o'simta nekroz omili retseptorlari (TNFR) oilasi oqsillari bilan, masalan, Fas yoki TNF (o'simta nekrozi omili) bilan hujayradan tashqari ligandlarning o'zaro ta'siri natijasida hosil bo'ladi. Ligandlarni bog'lashda ular kaspaza-8ni faollashtiradi va "o'lim retseptorlari", adapterlar TRADD (o'lim domeniga ega TNFR1 bilan bog'liq protein) yoki FADD (o'lim domeniga ega bo'lgan fasassocated protein) va kaspazani o'z ichiga olgan "o'limga olib keladigan signal kompleksi" ni hosil qiladi. 8 proferment.
Mitoxondriyalar sutemizuvchilarda apoptozda markaziy rol o'ynaydi. O'lim retseptorlari yoki hujayraning shikastlangan joylaridan signallar ularga yaqinlashadi, bu ikkala membrananing o'tkazuvchanligini oshiradi va membrana potentsialining pasayishiga olib keladi (? ?m ) va apoptoz oqsillari - apoptoz qo'zg'atuvchi omil (AIF), SMAC (kaspazalarning ikkinchi mitoxondriyadan olingan faollashtiruvchisi) va ba'zi prokaspazalarning - membranalararo bo'shliqdan chiqishi.
Sitoplazmaga maxsus apoptotik oqsillar bilan bir qatorda sitoxrom c ham chiqariladi. U erda u Apaf-1 (apoptotik proteazni faollashtiruvchi omil-1) bilan bog'lanadi va kaspaz kaskadining faollashuvini boshlaydigan apoptosoma kompleksini hosil qiladi. Smac va Omi/HtrA2 (Omi stress bilan boshqariladigan endopeptidaza/yuqori harorat talab qiluvchi protein A2) yordamida sitoxrom c Apaf-1 ga bog'liq bo'lgan kaspaza-9 faollashuvini ishga tushiradi. Kaspaza-9 kaspaza-3 va -7 faollashtiradi (rasm); Bular, o'z navbatida, turli oqsillarni parchalab, aoptozning biokimyoviy va morfologik belgilarining paydo bo'lishiga olib keladi.
3. Apoptoz fazalari
Apoptozning bosqichlari
Apoptozning uchta fiziologik bosqichi mavjud:
1. Signal(maxsus retseptorlarni faollashtirish).
Apoptozning boshlanishi tashqi (hujayradan tashqari) yoki hujayra ichidagi omillar orqali sodir bo'lishi mumkin. Masalan, gipoksiya, giperoksiya, kimyoviy yoki fizik omillar ta'sirida subnekrotik shikastlanish natijasida, tegishli retseptorlarning o'zaro bog'lanishi, hujayra sikli signallarining buzilishi, o'sish va metabolik omillarning olib tashlanishi va boshqalar. Boshlovchi omillarning xilma-xilligiga qaramay, apoptoz signalini uzatishning ikkita asosiy yo'li ajralib turadi: retseptorlar. - hujayra o'lim retseptorlari va mitoxondriyal ishtirok etgan bog'liq (tashqi) signalizatsiya yo'li (o'z) yo'li.
Retseptorga bog'liq signal yo'li
Apoptoz jarayoni ko'pincha (masalan, sutemizuvchilarda) hujayra membranasi yuzasida ifodalangan hujayra o'limi retseptorlari bilan o'ziga xos hujayradan tashqari ligandlarning o'zaro ta'siridan boshlanadi. Apoptoz signalini sezadigan retseptorlar TNF retseptorlari super oilasiga tegishli (o'simta nekrozi faktor retseptorlari yoki qisqacha TNFR - "o'simta nekrozi omili retseptorlari"). Apoptozda tavsiflangan va aniqlangan rolga ega bo'lgan eng ko'p o'rganilgan o'lim retseptorlari CD95 (shuningdek, Fas yoki APO-1 sifatida ham tanilgan) va TNFR1 (shuningdek, p55 yoki CD120a deb ataladi). Qo'shimchalarga CARI, DR3 (o'lim retseptorlari 3), DR4 va DR5 kiradi.
Barcha o'lim retseptorlari sitoplazmatik domenda 80 ta aminokislotalarning umumiy ketma-ketligi bilan tavsiflangan transmembran oqsillari. Bu ketma-ketlik domen deb ataladi o'lim domeni (yoki qisqacha DD) va apoptotik signalni uzatish uchun zarurdir. O'lim retseptorlarining hujayradan tashqari joylari ligandlarning trimerlari (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L va boshqalar) bilan o'zaro ta'sir qiladi. Ligandlar trimerlari o'zaro ta'sir natijasida o'lim retseptorlarini trimerizatsiya qiladilar (ya'ni ular 3 ta retseptor molekulalarini "o'zaro bog'laydilar"). Shu tarzda faollashtirilgan retseptor mos keladigan hujayra ichidagi adapter (yoki adapterlar) bilan o'zaro ta'sir qiladi. CD95 retseptorlari (Fas/APO-1) uchun adapter FADD (Fas bilan bog'langan DD-oqsil - "Fas retseptorining o'lim sohasi bilan o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil"). TNFR1 va DR3 retseptorlari uchun adapter TRADD (ingliz tilidan TNFR1 bilan bog'langan DD-oqsil - "TNFR1 retseptorlarining o'lim sohasi bilan o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil").
O'lim retseptorlari bilan bog'langan adapter effektorlar bilan o'zaro ta'sir qiladi - boshlang'ich kaspazalar oilasidan proteazlarning hali ham faol bo'lmagan prekursorlari - prokaspazlar. "Ligand-retseptor-adapter-effektor" o'zaro ta'sir zanjiri natijasida kaspaza faollashuvi sodir bo'ladigan agregatlar hosil bo'ladi. Ushbu agregatlar apoptosomalar, apoptotik şaperonlar yoki o'limga olib keladigan signalizatsiya komplekslari (DISC - o'limga olib keladigan signalizatsiya kompleksi) deb ataladi. Apoptosomaga misol FasL-Fas-FADD-prokaspaza-8 kompleksi bo'lib, unda kaspaza-8 faollashadi.
O'lim retseptorlari, adapterlar va effektorlar bir-biri bilan tizimli ravishda o'xshash domenlar orqali o'zaro ta'sir qiladi: DD, DED, CARD. DD (inglizcha o'lim domenidan) Fas retseptorlarining FADD adapteri bilan o'zaro ta'sirida va TNFR1 yoki DR3 retseptorlarining TRADD adapteri bilan o'zaro ta'sirida ishtirok etadi. DED domeni orqali (inglizcha o'lim effekti domenidan - “death effector domain”) FADD adapteri ?8 va ?10 prokaspazalari bilan o'zaro ta'sir qiladi. CARD domeni (kaspazani faollashtirish va ishga qabul qilish domeni) RAIDD adapterining procaspase-2 bilan o'zaro ta'sirida ishtirok etadi.
O'lim retseptorlari orqali uchta boshlang'ich kaspaza faollashishi mumkin: b2; ?8 va ?10. Faollashgan inisiator kaspazalar effektor kaspazalarni faollashtirishda qo'shimcha ishtirok etadi.
Mitoxondriyal signalizatsiya yo'li
Umurtqali hayvonlarda apoptozning aksariyat shakllari hujayra o'limi retseptorlari orqali emas, balki mitoxondrial yo'l orqali sodir bo'ladi. Apoptozning mitoxondriyal signalizatsiya yo'li apoptojenik oqsillarni mitoxondriyaning membranalararo bo'shlig'idan hujayra sitoplazmasiga chiqishi natijasida amalga oshiriladi. Apoptogen oqsillarning chiqishi, ehtimol, ikki yo'l bilan sodir bo'lishi mumkin: mitoxondriyal membrananing yorilishi yoki tashqi mitoxondriyal membranada yuqori o'tkazuvchan kanallarning ochilishi.
Mitoxondriyal apoptoz yo'lidagi asosiy voqea - bu tashqi mitoxondriyal membrananing o'tkazuvchanligining oshishi (Mitoxondrial Outer Membrane Permeabilization, MOMP). Apoptotik Bcl-2 oqsillari - Bax va Bak - MOMPni oshirishda muhim rol o'ynaydi. Ular mitoxondriyaning tashqi membranasiga singib, oligomerlanadi. Bunday holda, tashqi mitoxondriyal membrananing yaxlitligi, ehtimol, hali noma'lum mexanizm orqali buziladi. MOMPning ortishi bilan apoptozda ishtirok etuvchi eruvchan oqsillar mitoxondriyaning membranalararo bo'shlig'idan sitozolga chiqariladi: sitoxrom c - molekulyar og'irligi 15 kDa bo'lgan oqsil; prokaspazlar ?2, ?3 va ?9; AIF (inglizcha apoptoz qo'zg'atuvchi omildan) molekulyar og'irligi 57 kDa bo'lgan flavoproteindir.
Mitoxondriyaning tashqi membranasining yorilishi mitoxondriyal matritsa hajmining oshishi bilan izohlanadi. Bu jarayon mitoxondriyal membrana teshiklarining ochilishi bilan bog'liq bo'lib, membrana potensialining pasayishiga va osmotik muvozanat tufayli mitoxondriyalarning yuqori amplituda shishishiga olib keladi. Diametri 2,6-2,9 nm bo'lgan teshiklar og'irligi 1,5 kDa gacha bo'lgan past molekulyar moddalarni o'tkazishga qodir. Teshiklarning ochilishi quyidagi omillar bilan rag'batlantiriladi: noorganik fosfat; kaspazlar; SH reagentlari; kamaytirilgan glutation bilan hujayralarning kamayishi; reaktiv kislorod turlarini shakllantirish; protonofor birikmalari bilan oksidlovchi fosforlanishni ajratish; Ca ning ko'payishi 2+sitoplazmada; seramid ta'siri; mitoxondriyal ATP hovuzining kamayishi va boshqalar.
Sitokrom chujayra sitoplazmasida apoptosomalar hosil bo'lishida ishtirok etadi APAF-1 oqsili bilan birgalikda (inglizcha apoptoz proteazni faollashtiruvchi omil-1 - "apoptotik proteazni faollashtiruvchi omil-1" dan). Ilgari, APAF-1 ATP energiyasini sarflash bilan yuzaga keladigan reaktsiya natijasida konformatsion o'zgarishlarga uchraydi. O'zgartirilgan APAF-1 sitoxromni bog'lash qobiliyatiga ega bo'ladi deb taxmin qilinadi c. Bundan tashqari, APAF-1 CARD domeniga procaspase-9 kirish mumkin. Natijada, sitoxrom ishtirokida o'zgartirilgan APAF-1 oqsilining 7 bo'linmasining oligomerizatsiyasi sodir bo'ladi. cva prokaspaza-9. Bu kaspaza-9 ni faollashtiradigan apoptosoma hosil qiladi. Yetuk kaspaza-9 prokaspaza-3-ni bog'laydi va faollashtiradi va effektor kaspaza-3 hosil qiladi. Mitoxondriyaning membranalararo bo'shlig'idan ajralib chiqadigan flavoprotein AIF kaspazalardan mustaqil ta'sir ko'rsatadigan apoptoz effektoridir.
2. Effektor (ya'ni, heterojen effektor signallaridan yagona apoptoz yo'lini shakllantirish va murakkab biokimyoviy reaktsiyalar kaskadini ishga tushirish).
Efektor fazasida turli boshlang'ich yo'llar bitta (yoki bir nechta) umumiy apoptotik yo'lga aylanadi. Qoida tariqasida, ularni tartibga soluvchi effektor oqsillari va modulyator oqsillari kaskadi faollashadi. Apoptozning asosiy effektorlari kaspazlardir. Faollashtirish jarayonida ular kaspaz kaskadini ishga tushiradilar: boshlang'ich va effektor kaspazlar o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sir zanjirlari:
Kaspazlardan tashqari Apoptozning boshqa effektorlari ham mavjud. Masalan, mitoxondriyal membranalararo bo'shliqdan ajralib chiqadigan flavoprotein AIF kaspazadan mustaqil yo'l orqali harakat qiladi. Hujayra yadrosiga kirgandan so'ng, AIF xromatin kondensatsiyasini keltirib chiqaradi va DNK parchalanishida ishtirok etadigan endonukleazlarni faollashtiradi. Eksperimental ma'lumotlarga asoslanib, AIF ishtirokida sodir bo'ladigan apoptozning kaspaza inhibitori tomonidan oldini ololmasligi aniqlandi. Sitozolik Ca oilasiga mansub kalpainlar ham apoptozning effektorlari hisoblanadi. 2+- faollashtirilgan sistein proteazlari. Ularning apoptozdagi roli hali ham yomon tavsiflangan.
Degradatsiya (bajarish yoki yo'q qilish bosqichi).
An'anaviy ravishda o'layotgan hujayraning degradatsiyasini uchta ketma-ket bosqichga bo'lish mumkin: bo'shatish. , puflash Vakondensatsiya Ko'pgina hujayralarning degradatsiyasi hujayradan tashqari matritsa qo'shimchalarini chiqarish va fokal adezyonni qayta tashkil etish bilan boshlanadi. O'layotgan hujayraning ichida sitoskeletning mikronaychalari depolimerlanadi. Hujayra ichidagi aktin mikrofilamentlari qaytadan membrana bilan bog'langan periferik (kortikal) halqa to'plamlariga aylanadi. Natijada, hujayra yumaloq shaklga ega bo'ladi. Chiqarishdan keyin blebbing bosqichi periferik aktin halqalarining qisqarishi bilan tavsiflanadi. Kasılmalar natijasida hujayra membranasi shish paydo bo'ladi va hujayra "qaynoq" ko'rinadi. To'plash jarayoni o'zgaruvchan va talab qiladi katta miqdor ATP. Oddiy sharoitlarda blebbing bosqichi taxminan bir soat ichida tugaydi. Natijada, hujayra kichik apoptotik tanachalarga bo'linadi yoki butunlay kondensatsiyalanadi, yaxlitlanadi va hajmi kamayadi.
P53 oqsilining roli
Oddiy hujayralarda p53 oqsili odatda faol bo'lmagan, yashirin shaklda bo'ladi. p53 faollashishi ultrabinafsha yoki gamma nurlanishi, onkogenlarning haddan tashqari ko'payishi natijasida kelib chiqqan DNKning shikastlanishiga javoban sodir bo'ladi. virusli infektsiya, oksidlovchi stress, gipo- va gipertermiya va boshqalar. Faollashtirilgan p53 DNKni tiklash jarayonini muvofiqlashtiradi, shuningdek, qaytarilmas DNK shikastlanishi yoki hujayra siklining buzilishi holatlarida apoptoz faollashtiruvchi bir qator genlarning transkripsiyasini tartibga soladi. Bundan tashqari, p53 o'lim retseptorlarini rag'batlantirish, apoptoz promotori - Bax bilan o'zaro ta'sir qilish, apoptozning p53 ga bog'liq bo'lgan PUMA modulyatorini (p53 yuqori tartibga solinadigan apoptoz modulyatorini) faollashtirish orqali apoptozni qo'zg'atishda ishtirok etishi haqida ko'rsatmalar mavjud. Bcl -2 ning harakati. DNKning shikastlanishiga javoban p53 darajasining oshishi apoptozni keltirib chiqaradi, masalan, teri hujayralarida, timositlarda va ichak epiteliya hujayralarida.
4. Qarish jarayonida apoptozning roli
Qarish jarayonida apoptotik o'limning roli 1982 yilda taklif qilingan. Vaqt o'tishi bilan bu ma'lum bo'ldi har xil turlari Apoptozning yoshga bog'liq disregulyatsiyasi ko'plab hujayralar uchun odatiy holdir. Masalan, qarigan organizmda quyidagi hujayra turlari uchun apoptoz induksiyasiga sezuvchanlik kuchayadi: gepatotsitlar, kardiomiotsitlar, makrofaglar, megakaryotsitlar, neyronlar, oositlar, splenotsitlar, T-limfotsitlar, xondrositlar, endotelial hujayralar. Ammo ayni paytda fibroblastlar uchun apoptozga nisbatan sezuvchanlikning pasayishiga qarama-qarshi tendentsiya mavjud va keratinotsitlar uchun bu sezuvchanlik o'zgarmaydi.
Bugungi kunga kelib, apoptoz va qarish jarayoni o'rtasidagi bog'liqlik haqida kamida ikkita nuqtai nazar mavjud. Bir versiyaga ko'ra, normal (gomeostatik) apoptotik jarayonlar yoshga bog'liq patologiyalar va qarish fenotiplarining rivojlanishida ishtirok etishi mumkin. Masalan, postmitotik hujayralarning (kardiomiotsitlar, neyronlar) apoptotik o'limi yurak mushaklarining qarish jarayoni yoki yoshga bog'liq neyrodegenerativ patologiyalarning rivojlanishi bilan bog'liq. Immunitet tizimining qarishi pro- va antiapoptotik omillar nisbatining yoshga bog'liq o'zgarishi natijasida har xil turdagi leykotsitlarning dasturlashtirilgan o'limi bilan ham bog'liq. Yoshga bog'liq xaftaga degeneratsiyasi sichqonlar va kalamushlarda artikulyar xaftaga, shuningdek, odamlarda qarish davrida intervertebral disklarda xondrositlar apoptozi darajasining oshishi bilan bog'liq. Boshqa nuqtai nazarga ko'ra, qarigan hujayralarning to'qimalarda to'planishi apoptozga yoshga bog'liq qarshilik bilan izohlanadi. Misol tariqasida, qarigan fibroblastlarning apoptozga chidamliligi ko'rib chiqiladi, bu oxir-oqibat oddiy fibroblastlarning erta qarishiga va, ehtimol, disfunktsiyaga olib keladi. biriktiruvchi to'qima.
5. Apoptozning kuchayishi bilan bog'liq patologiya
Apoptozning kuchayishi bilan bog'liq kasalliklar guruhlaridan biri qon tizimining patologiyalari . Ko'pincha patologik jarayonlar suyak iligi progenitor hujayralarining apoptozi orqali o'lim natijasida rivojlanadi. Ularning o'limiga sabab - omon qolish omillarining etishmasligi. Ushbu turdagi patologiya aplastik anemiya rivojlanishiga olib keladi; temir, foliy kislotasi, B12 vitamini etishmovchiligi tufayli anemiya; talassemiya; trombotsitopeniya; limfopeniya; neytropeniya; pansitopeniya. Ko'p markazli Castleman kasalligida T limfotsitlarining apoptozini rivojlantirishga tayyorligi aniqlandi.
Ba'zi yuqumli kasalliklarning rivojlanishi nafaqat bostirish, balki, aksincha, apoptozning kuchayishi bilan ham bog'liq bo'lishi mumkin. Bakterial endo- va ekzotoksinlar dasturlashtirilgan hujayra o'limining induktorlari bo'lib xizmat qiladi. Sepsisda massiv apoptoz rivojlanadi. Limfotsitlarning apoptoz bilan o'lishi OITSning tez rivojlanishi bilan ijobiy bog'liqdir. .
Patologiyalarning alohida guruhi kasalliklardan iborat asab tizimi apoptoz natijasida asab to'qimalarining ma'lum sohalari atrofiyasidan kelib chiqqan. Bunday kasalliklarga amiotrofik lateral skleroz, Altsgeymer kasalligi, o'murtqa mushak atrofiyasi va boshqalar kiradi.
Apoptoz infarktning dastlabki davrida miotsitlar o'limining asosiy shaklidir. Eksperimental ma'lumotlarga asoslanib, kardiomiotsitlarning dasturlashtirilgan o'limiga gipoksiya, ishemiya, hujayraning kaltsiyning ortiqcha yuklanishi, yallig'lanish va toksinlar sabab bo'lishi mumkinligi aniqlandi. Toksik (shu jumladan alkogolli) gepatit jarayonida apoptoz ham katta rol o'ynaydi.
Apoptozning kuchayishi natijasida yuzaga keladigan bir qator patologik jarayonlar tashqi apoptojenik omillar tomonidan qo'zg'atiladi . Ionlashtiruvchi nurlanish ta'sirida apoptoz rivojlanadi. Bunday holda, limfoid hujayralar asosan nobud bo'ladi va immunitet tanqisligi rivojlanadi. Shishlarni davolashda ishlatiladigan ko'plab kimyoterapiya preparatlari, shuningdek, turli kasalliklarni davolashda ishlatiladigan gormonlar ham xuddi shunday ta'sirga ega.
6. PCD ning boshqa shakllari (dasturlashtirilgan hujayra o'limi)
Avtofagiya
· Nekroz
Atama « Avtofagiya » (Avtofagiya, yunoncha so'zlardan: "Avto", o'z-o'zini va "fagein" "so'rish" degan ma'noni anglatadi) o'z hujayrasining "qarigan" yoki shikastlangan molekula yoki organellalarning lizosomalarda so'rilishi va hazm bo'lishini anglatadi. Avtofagiya hujayra molekulalari va organellalarini yangilashning zaruriy qismidir (yangi molekulalar va organellalarning shakllanishi bilan birga). Hujayra ichidagi moddalar avval endoplazmatik to'rning membranalaridan hosil bo'lgan pufakchalarga qo'shiladi, so'ngra bu pufakchalar lizosomalar bilan birlashadi. Har bir jigar hujayrasida kuniga 100 ga yaqin mitoxondriya yo'q qilinadi (barcha mitoxondriyalarning C/20 qismi).
Yallig'lanish jarayonlarida hujayralarning membrana tuzilmalari, shu jumladan lizosomalarning membranalari buziladi. Lizosomal fermentlar chiqariladi va hujayrani hazm qiladi; bu jarayon oshqozon yarasi shakllanishiga yordam berishi mumkin. Romatoid artrit, miyodistrofiya va miyokard infarkti kabi kasalliklarda biriktiruvchi to'qima matritsasining yo'q qilinishi lizosomal fermentlarning chiqishi bilan bog'liq. Boshqa tomondan, heterofagiya va autofagiya yaralarni davolashda va o'lik hujayralarni yoki hujayra bo'laklarini olib tashlash orqali yallig'lanish to'qimalarining shikastlanishida ishtirok etadi. Endositoz va lizosomalarning muhim vazifalaridan biri hujayra yuzasida ta'sir qiluvchi retseptorlar sonini tartibga solish bilan bog'liq.
Nekroz (yunon tilidan. ??????- o'lik) yoki o'lik ?o'lim - har qanday ekzo- yoki endogen zarar natijasida tirik organizmdagi to'qimalarning mahalliy nobud bo'lishida ifodalangan patologik jarayon.
Nekroz sitoplazmatik oqsillarning shishishi, denaturatsiyasi va koagulyatsiyasi, hujayra organellalarining va nihoyat, butun hujayraning yo'q qilinishida namoyon bo'ladi. To'qimalarning nekrotik shikastlanishining eng ko'p uchraydigan sabablari: qon ta'minotini to'xtatish (bu yurak xuruji, gangrenaga olib kelishi mumkin) va bakteriya yoki viruslarning patogen mahsulotlariga (toksinlar, yuqori sezuvchanlik reaktsiyalarini keltirib chiqaradigan oqsillar va boshqalar) ta'sir qilish.
7. Nekroz va apoptozning farqlari
Apoptoz va nekroz o'rtasidagi farqlar ularning paydo bo'lishidagi farqlar, biokimyoviy, genetik, morfologik va klinik reaktsiyalar bilan bog'liq. Apoptoz va nekroz o'rtasidagi asosiy farq shundaki, apoptoz faqat alohida hujayralar yoki ularning agregatlariga tarqaladi, nekroz esa hujayraning bir qismidan organgacha bo'lgan hududni yo'q qilishi mumkin.
Apoptoz hujayralarda ma'lum genetik hodisalar paytida yuzaga keladi, bu ko'p jihatdan hali etarlicha tahlil qilinmagan. Apoptoz paytida hujayralar onkogenlari (c-fos, c-myc, c-bcl-2) va antiononkogenlar (p53) to'plamidan hujayralarning ko'payishi va farqlanishi uchun mas'ul bo'lgan genlarning ekspressiyasi kuchayadi. Hujayra onkogenlarining faollashishi hujayra proliferatsiyasining kuchayishiga olib kelishi kerak, ammo p53 antionkogenining parallel faollashuvi bilan apoptoz sodir bo'ladi. Ta'riflangan genlar o'rtasidagi munosabatlar hujayralarning genetik apparatida qurilgan ko'payish va hujayra o'limi jarayonlarini tartibga solish imkoniyatini ko'rsatadi. Genlar o'rtasidagi o'zaro ta'sir ularning oqsil birikmalari orqali sodir bo'lganligi sababli, apoptoz vaqtida hujayradagi oqsil sintezi kuchayadi. Ushbu jarayonni inhibe qilish apoptozning oldini olishi mumkin.
Apoptoz va nekroz o'rtasidagi morfologik farqlar. Bu farqlar asosan ultrastrukturani qayta tashkil etish bilan bog'liq. Ammo bu apoptozni yorug'lik-optik darajada kuzatish mumkin emas degani emas. Yorug'lik mikroskopida apoptoz holatidagi hujayralar va ularning bo'laklari (apoptotik tanalar) kichik o'lchamlari, limfotsitlar kattaligi bilan taqqoslanadigan, yuqori yadro-sitoplazmatik nisbati, yumaloq konturlari va kondensatsiyalangan xromatin va sitoplazmasi bilan ajralib turadi. Muhim farq, shuningdek, apoptozga qarshi yallig'lanish reaktsiyasining yo'qligi.
Apoptoz va nekroz o'rtasidagi ultrastrukturaviy farqlar. Quyidagi ultrastrukturaviy farqlar mavjud. - ixtisoslashgan hujayra sirt tuzilmalarini yo'qotish - mikrovilli, hujayralararo kontaktlar. Hujayra yumaloq shaklga ega bo'ladi va qo'shni hujayralar bilan aloqani yo'qotadi. Nekrozdan farqli o'laroq, biz doimo alohida hujayralardagi o'zgarishlar haqida gapiramiz.
- Sitoplazmatik organellalarning kondensatsiyasi tufayli hujayra o'lchamlari kamayadi; Hujayra shakli ham o'zgaradi. Ko'pincha hujayra bir nechta apoptotik tanalarga bo'linadi, ularning har birida ikki zanjirli yadro membranasi bilan chegaralangan yadroning o'ziga xos qismi va organellalarning alohida to'plami mavjud.
Nekrozdan farqli o'laroq, apoptoz organellalarning saqlanishi va yaxlitligiga ega. Mitoxondriyalar shishib ketmaydi va ichki membrana yorilib ketmaydi. Ribosomalarning yarim kristalloid tuzilmalarga agregatsiyasi, membranaga parallel joylashgan sitolemma ostida mikrofilament to'plamlarining paydo bo'lishi kabi ultrastruktura o'zgarishlari apoptozning o'ziga xos xususiyati hisoblanadi. Deyarli har doim hujayradan chiqariladigan suyuqlik bilan to'ldirilgan pufakchalar shakllanishi bilan agranulyar endoplazmatik retikulumning qisqa muddatli kengayishi mavjud. Skanerli elektron mikroskop ostida tekshirilganda, hujayra yuzasida kraterga o'xshash o'simtalar paydo bo'ladi. - Apoptoz va nekroz o'rtasidagi eng yorqin farq yadro xromatinining o'zgarishi bilan bog'liq bo'lib, u karyolemma ostida yarim sharlar va bo'laklar shaklida kondensatsiyalanadi. Yadroda osmiofil jismlar topiladi, ular yadrolardan keladigan transkripsiya komplekslari tomonidan hosil bo'ladi. Yadro o'z shaklini o'zgartiradi, qirrali bo'ladi, bo'laklar, yadro g'ovaklari faqat xromatin chegarasi bo'lmagan joylarda to'plangan.
Apoptoz holatidagi hujayra qo'shni parenximal va stromal hujayralar, birinchi navbatda makrofaglar uchun fagotsitoz ob'ektiga aylanadi. Fagotsitoz shunchalik tez sodir bo'ladiki, in vivo sharoitda apoptotik hujayralar bir necha daqiqa davom etadi, bu ularni kuzatishni qiyinlashtiradi.
Xulosa
Ko'p hujayrali organizmning har bir hujayrasining genetik apparatida mavjud maxsus dastur, bu muayyan sharoitlarda hujayra o'limiga olib kelishi mumkin. Oddiy rivojlanish davrida ushbu dastur haddan tashqari shakllangan hujayralarni - "ishsizlar" ni, shuningdek, ijtimoiy foydali mehnat bilan shug'ullanishni to'xtatgan hujayralarni - "nafaqaxo'rlarni" olib tashlashga qaratilgan. Boshqa muhim funksiya hujayra o'limi - genetik apparatning tuzilishi yoki funktsiyasining jiddiy buzilishi bilan "nogiron" hujayralar va "dissident" hujayralarni olib tashlash. Xususan, apoptoz saraton kasalligining o'zini o'zi oldini olishning asosiy mexanizmlaridan biridir.
Dasturlashtirilgan hujayra o'limi tizimi immunitetning muhim omilidir, chunki infektsiyalangan hujayraning o'limi infektsiyaning butun tanaga tarqalishini oldini oladi. Yana bir narsa shundaki, ba'zi yuqumli agentlar infektsiyalangan hujayralarning erta o'limini oldini olish uchun maxsus choralar ishlab chiqdi. Dasturlashtirilgan hujayra o'limi tizimidagi buzilishlar jiddiy patologiyaning sababi hisoblanadi. Apoptozning zaiflashgan qobiliyati malign o'smalarning rivojlanishiga olib kelishi mumkin. Ba'zi kasalliklar, xususan, asab tizimining degenerativ shikastlanishi, haddan tashqari apoptozning natijasidir.
Hujayra o'limi dasturiga ta'sir qilish giyohvand moddalarni davolashning istiqbolli yo'nalishi hisoblanadi. Shunday qilib, saratonga qarshi terapiyaning muhim vazifalaridan biri apoptotik tizimni rag'batlantirishdir. Boshqa hollarda, shifokorning vazifasi, aksincha, tanaga zararli bo'lgan uyali o'z joniga qasd qilishning oldini olishdir. Shunday qilib, har bir hujayraning ba'zi tarkibiy qismlari haqli ravishda bosh suyagi va suyaklarning mikroskopik tasvirini ko'rsatishi mumkin edi. Biroq, shuni tan olish kerakki, bunday halokatli mexanizmning mavjudligi nafaqat zaruriy holat, balki oxir-oqibatda juda qulaydir. Dasturlashtirilgan hujayra o'limi tizimisiz siz va men tug'ilganimizdek tug'ila olmasdik. Va keyingi hayotimiz davomida tanamizdagi tartibni saqlash, asosan, bizning hujayralarimiz dasturlashtirilgan o'limni boshdan kechirish qobiliyati bilan ta'minlanadi.
Foydalanilgan adabiyotlar ro'yxati
1.A.V. Gordeeva, Yu.A. Labas, R.A Zvyagilskaya: "Yagona Hujayrali ORGANIZMLAR APOPTOZI: MEXANIZMLAR VA EVOLUTSIYA" Sharh. nomidagi Biokimyo instituti. A.N. Bax RAS, Moskva, 2004 yil.
2.Anisimov V.N.: "Qarishning molekulyar va fiziologik mexanizmlari" 2 T., Sankt-Peterburg, 2008, 2-nashr kengaytirilgan va qayta ko'rib chiqilgan.
.V.I. Agol: "Genetik dasturlashtirilgan hujayra o'limi", Moskva davlat universiteti. M.V. Lomonosov, Sorovskiy o'quv jurnali № 6, 2006 yil.
.Bra M. Dasturlashtirilgan hujayra o'limida mitoxondriya: o'limning turli mexanizmlari / M. Bra, B. Queenan, S.A. Suzin // Biokimyo. 2005. - T.70. - № 2.
.Lushnikov E.F. Hujayra o'limi (apoptoz) / E.F. Lushnikov, A.Yu. Abrosimov. M .: Tibbiyot, 2001. - 192 p.
.#"oqlash">. #"oqlash">. #"oqlash">9. #"oqlash">10. #"oqlash">. http://tsitologiya.cytspb.rssi.ru/49_5/shirokova.pdf
Repetitorlik
Mavzuni o'rganishda yordam kerakmi?
Mutaxassislarimiz sizni qiziqtirgan mavzular bo'yicha maslahat beradilar yoki repetitorlik xizmatlarini ko'rsatadilar.
Arizangizni yuboring konsultatsiya olish imkoniyati haqida bilish uchun hozir mavzuni ko'rsating.
Apoptoz - bu dasturlashtirilgan hujayra o'limi (hujayradan tashqari yoki hujayra ichidagi omillar ta'sirida boshlangan), uning rivojlanishida maxsus va genetik jihatdan dasturlashtirilgan hujayra ichidagi mexanizmlar faol rol o'ynaydi.. Bu, nekrozdan farqli o'laroq, aniq talab qiladigan faol jarayondir energiya iste'moli. Dastlab, ular tushunchalarni farqlashga harakat qilishdi " dasturlashtirilgan hujayra o'limi"Va" apoptoz": birinchi atama embriogenezda hujayralarni yo'q qilishni, ikkinchisi esa faqat etuk differensial hujayralarning dasturlashtirilgan o'limini o'z ichiga oladi. Endi ma'lum bo'ldiki, bunda amaliylik yo'q (hujayra o'limining rivojlanish mexanizmlari bir xil) va bu ikki tushuncha sinonimga aylandi, garchi bu assotsiatsiya shubhasiz emas.
Hujayra (va organizm) hayoti uchun apoptozning salomatlik va kasallikdagi roli haqidagi materialni taqdim etishni boshlashdan oldin apoptoz mexanizmini ko'rib chiqamiz. Ularni amalga oshirish quyidagi bosqichlarning bosqichma-bosqich rivojlanishi shaklida taqdim etilishi mumkin:
1-bosqich – boshlash (induksiya) bosqichi .
Apoptozni ogohlantiruvchi signalning kelib chiqishiga qarab quyidagilar mavjud:
apoptozning hujayra ichidagi stimullari. Ular orasida eng mashhurlari - turli xil turlari nurlanish, ortiqcha H +, azot oksidi, kislorod va lipidlarning erkin radikallari, gipertermiya va boshqalar. Ularning barchasi turli xil kasalliklarga olib kelishi mumkin. xromosoma shikastlanishi(DNKning sinishi, uning konformatsiyasining buzilishi va boshqalar) va hujayra ichidagi membranalar(ayniqsa, mitoxondriyalar). Ya'ni, bu holda apoptozning sababi "hujayraning o'zini qoniqarsiz holati" (Mushkambirov N.P., Kuznetsov S.L., 2003). Bundan tashqari, hujayra tuzilmalarining shikastlanishi juda kuchli bo'lishi kerak, ammo halokatli emas. Hujayra energiyani saqlashi kerak va moddiy resurslar apoptoz genlarini va uning effektor mexanizmlarini faollashtirish. Dasturlashtirilgan hujayra o'limini rag'batlantirish uchun hujayra ichidagi yo'l "deb belgilanishi mumkin. ichkaridan apoptoz»;
apoptozning transmembran stimuli, ya'ni, bu holda u membrana yoki (kamroq) hujayra ichidagi retseptorlari orqali uzatiladigan tashqi "signalizatsiya" bilan faollashadi. Hujayra juda hayotiy bo'lishi mumkin, ammo butun organizm nuqtai nazaridan yoki apoptozning "noto'g'ri" rag'batlantirilishi nuqtai nazaridan u o'lishi kerak. Ushbu apoptoz turi "deb ataladi. buyruq bo'yicha apoptoz».
Transmembran stimulyatorlar quyidagilarga bo'linadi:
« salbiy» signallari. Hujayraning normal ishlashi, uning bo'linishi va ko'payishini tartibga solish uchun unga turli xil biologik faol moddalar retseptorlari orqali ta'sir qilish kerak: o'sish omillari, sitokinlar, gormonlar. Boshqa ta'sirlar qatorida ular hujayra o'lim mexanizmlarini bostiradi. Va tabiiyki, bu biologik faol moddalarning etishmasligi yoki yo'qligi dasturlashtirilgan hujayra o'limi mexanizmlarini faollashtiradi;
« ijobiy» signallari. TNFa, glyukokortikoidlar, ba'zi antijenler, adezyon oqsillari va boshqalar kabi signal molekulalari hujayra retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilgandan so'ng, apoptoz dasturini ishga tushirishi mumkin.
Hujayra membranalarida retseptorlar guruhi mavjud bo'lib, ularning vazifasi apoptozning rivojlanishi uchun signalni uzatish asosiy, ehtimol hatto yagona funktsiyadir. Bular, masalan, DR guruhining oqsillari (o'lim retseptorlari - " o'lim retseptorlari"): DR 3, DR 4, DR 5. Eng yaxshi o'rganilgan Fas retseptorlari hujayralar (gepatotsitlar) yuzasida o'z-o'zidan yoki faollashuv (etuk limfotsitlar) ta'sirida paydo bo'ladi. Fas retseptorlari, qotil T hujayraning Fas retseptorlari (ligand) bilan o'zaro ta'sirlashganda, maqsadli hujayra o'lim dasturini ishga tushiradi. Biroq, Fas retseptorining Fas ligand bilan immun tizimidan ajratilgan hududlarda o'zaro ta'siri T-qotilning o'zi o'limi bilan yakunlanadi (pastga qarang).
Shuni esda tutish kerakki, ba'zi apoptoz signalizatsiya molekulalari vaziyatga qarab, aksincha, dasturlashtirilgan hujayra o'limining rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkin. Ikkilanish(qarama-qarshi sifatlarning ikki tomonlama namoyon bo'lishi) TNF, IL-2, interferon g va boshqalarga xosdir.
Eritrotsitlar, trombotsitlar, leykotsitlar, shuningdek o'pka va teri hujayralari membranalarida maxsus marker antijenlari. Ular fiziologik sintez qiladilar otoantikorlar, va ular rolni bajarishadi opsoninlar, bu hujayralarning fagotsitozini rag'batlantirish, ya'ni. tomonidan hujayra o'limi sodir bo'ladi avtofagotsitoz. Ma'lum bo'lishicha, marker antijenlari "eski" (ular ontogenetik rivojlanishdan o'tgan) va shikastlangan hujayralar yuzasida paydo bo'ladi, yosh va shikastlanmagan hujayralar esa ularga ega emas. Ushbu antijenler "qarish va shikastlangan hujayralarning marker antijeni" yoki "uchinchi tarmoqli oqsil" deb ataladi. Uchinchi tarmoqli oqsilning ko'rinishi hujayra genomi tomonidan boshqariladi. Shuning uchun, autofagotsitozni dasturlashtirilgan hujayra o'limining bir varianti deb hisoblash mumkin.
Aralash signallari. Bu birinchi va ikkinchi guruh signallarining qo'shma ta'siri. Misol uchun, apoptoz mitogon (ijobiy signal) tomonidan faollashtirilgan limfotsitlarda sodir bo'ladi, lekin antigen bilan aloqada emas (salbiy signal).
2-bosqich – dasturlash bosqichi (apoptoz mexanizmlarini nazorat qilish va integratsiya qilish).
Ushbu bosqich boshlangandan keyin kuzatilgan ikkita diametrli qarama-qarshi jarayon bilan tavsiflanadi. Ikkalasi ham sodir bo'ladi:
apoptoz uchun trigger signalini uning dasturini faollashtirish orqali amalga oshirish (effektorlar kaspazalar va endonukleazlar);
apoptoz triggerining ta'siri bloklanadi.
Dasturlash bosqichini bajarish uchun ikkita asosiy, lekin bir-birini istisno qilmaydigan variantlar mavjud (14-rasm):
Guruch. 14. Kaspaz kaskadi va uning maqsadlari
R – membrana retseptorlari; K – kaspaza AIF – mitoxondriyal proteaza; Iqtibos C - sitokrom c - Apaf-1 - sitoplazmatik oqsil - kaspaz inhibitörleri;
1. Signalning to'g'ridan-to'g'ri uzatilishi (hujayra genomini chetlab o'tgan apoptozning effektor mexanizmlarini faollashtirishning bevosita yo'li) quyidagilar orqali amalga oshiriladi:
adapter oqsillari. Masalan, apoptoz qotil T hujayralari tomonidan qo'zg'atiladi. Kaspaza-8 (adapter oqsili) ni faollashtiradi. TNF xuddi shunday harakat qilishi mumkin;
sitoxrom C va proteaz AIF (mitoxondriyal proteaz). Ular shikastlangan mitoxondriyadan chiqib, kaspaza-9 ni faollashtiradi;
granzimlar. Killer T hujayralari maqsadli hujayraning plazmalemmasida kanallar hosil qiluvchi perforin oqsilini sintez qiladi. Ushbu kanallar orqali proteolitik fermentlar hujayra ichiga kiradi. granzimlar, xuddi shu T-qotil tomonidan chiqariladi va ular kaspaz tarmoq kaskadini ishga tushiradi.
2. Bilvosita signal uzatish. U hujayra genomi yordamida amalga oshiriladi:
apoptozni inhibe qiluvchi oqsillar sintezini boshqaruvchi genlarni repressiya qilish (genlar Bcl-2, Bcl-XL va boshqalar). Oddiy hujayralardagi Bcl-2 oqsillari mitoxondriyal membrananing bir qismi bo'lib, sitoxrom C va AIF proteazlari bu organellalardan chiqadigan kanallarni yopadi;
ifodalash, apoptoz faollashtiruvchi oqsillar sintezini nazorat qiluvchi genlarning faollashishi (Bax, Bad, Bak, Rb, P 53 va boshqalar genlari). Ular, o'z navbatida, kaspazalarni faollashtiradi (k-8, k-9).
Shaklda. 14-rasmda kaspaza faollashuvining kaspaz printsipining taxminiy diagrammasi ko'rsatilgan. Ko'rinib turibdiki, kaskad qayerdan boshlanishidan qat'iy nazar, uning asosiy nuqtasi 3-kaspazadir.U 8 va 9-kaspazlar tomonidan ham faollashadi.Kaspazalar oilasida jami 10 dan ortiq fermentlar mavjud. Hujayra sitoplazmasida faol bo'lmagan holatda joylashgan (prokaspazlar). Ushbu kaskaddagi barcha kaspazlarning holati to'liq aniqlanmagan, shuning uchun ularning bir qismi diagrammada yo'qolgan. Kaspazlar 3,7,6 (ehtimol, ularning boshqa turlari) faollashishi bilanoq, apoptozning 3-bosqichi sodir bo'ladi.
3-bosqich – dasturni amalga oshirish bosqichi (ijro etuvchi, ta'sir qiluvchi).
To'g'ridan-to'g'ri ijrochilar ("hujayraning jallodlari") yuqorida aytib o'tilgan kaspazalar va endonukleazlardir. Ularning ta'sir qilish joylari (proteoliz) (14-rasm):
sitoplazmatik oqsillar - sitoskeletal oqsillar (fodrin va aktin). Fodrinning gidrolizi hujayra yuzasining o'zgarishini tushuntiradi - plazmalemmaning "gofrirovkasi" (undagi invaginatsiyalar va protrusionlarning paydo bo'lishi);
ba'zi sitoplazmatik tartibga soluvchi fermentlarning oqsillari: fosfolipaza A 2, protein kinaz S va boshqalar;
yadro oqsillari. Yadro oqsillarining proteolizi apoptozning rivojlanishida katta rol o'ynaydi. Strukturaviy oqsillar, replikatsiya va ta'mirlash fermentlarining oqsillari (DNK-oqsil kinazalari va boshqalar), tartibga soluvchi oqsillar (pRb va boshqalar), endonukleaza ingibitor oqsillari yo'q qilinadi.
Inaktivatsiya oxirgi guruh – Endonukleaza inhibitori oqsillari endonukleazalarning faollashishiga olib keladi, ikkinchisi "qurol » apoptoz. Hozirgi vaqtda endonukleazlar va, xususan, Sa 2+ , Mg 2+ - bog'liq endonukleaza, dasturlashtirilgan hujayra o'limining markaziy fermenti sifatida qabul qilinadi. U DNKni tasodifiy joylarda parchalamaydi, faqat bog'lovchi hududlarda (nukleosomalar orasidagi bog'lovchi hududlar). Shuning uchun xromatin parchalanmaydi, faqat parchalanadi, bu apoptozning o'ziga xos, strukturaviy xususiyatini belgilaydi.
Hujayradagi oqsil va xromatinning nobud bo'lishi tufayli undan turli fragmentlar hosil bo'ladi va kurtaklanadi - apoptotik tanalar. Ularda sitoplazma, organellalar, xromatin va boshqalar qoldiqlari mavjud.
4-bosqich – bosqich apoptotik tanalarni olib tashlash (hujayra bo'laklari).
Ligandlar apoptotik jismlar yuzasida ifodalanadi va fagotsit retseptorlari tomonidan tan olinadi. O'lik hujayraning bo'laklarini aniqlash, singdirish va metabolizatsiya jarayoni nisbatan tez sodir bo'ladi. Bu o'lik hujayra tarkibiga kirishining oldini olishga yordam beradi muhit va shunday qilib, yuqorida aytib o'tilganidek, yallig'lanish jarayoni rivojlanmaydi. Hujayra o'zining "qo'shnilarini" ("jim o'z joniga qasd qilish") bezovta qilmasdan "xotirjamlik bilan" o'tib ketadi.
Dasturlashtirilgan hujayra o'limi ko'pchilik uchun muhimdir fiziologik jarayonlar . Apoptoz bilan bog'liq:
normal morfogenez jarayonlarini saqlab turish– embriogenez (implantatsiya, organogenez) va metamorfoz davridagi dasturlashtirilgan hujayra o‘limi;
hujayra gomeostazini saqlash(jumladan, irsiy kasalliklarga chalingan va viruslar bilan kasallangan hujayralarni yo'q qilish). Apoptoz etuk to'qimalar va organlarda mitozlarning fiziologik involyutsiyasi va muvozanatini tushuntiradi. Masalan, faol ko'payadigan va o'z-o'zini yangilaydigan populyatsiyalarda hujayra o'limi - ichak epitelial hujayralari, etuk leykotsitlar, eritrotsitlar. Gormonga bog'liq involyutsiya - hayz davrining oxirida endometriumning o'limi;
Populyatsiya ichidagi hujayra navlarini tanlash. Masalan, immun tizimining antigenga xos komponentini shakllantirish va uning effektor mexanizmlarini amalga oshirishni nazorat qilish. Apoptoz yordamida organizm uchun keraksiz va xavfli (avtoagressiv) limfotsitlar klonlari yo'q qilinadi. Nisbatan yaqinda (Griffith T.S., 1997) "immunologik imtiyozli" hududlarni (ko'z va moyaklar ichki muhiti) himoya qilishda dasturlashtirilgan hujayra o'limining ahamiyatini ko'rsatdi. Ushbu zonalarning histo-gematologik to'siqlaridan o'tganda (bu kamdan-kam hollarda bo'ladi) effektor T-limfotsitlar nobud bo'ladi (yuqoriga qarang). Ularning o'lim mexanizmlarining faollashishi to'siq hujayralarining Fas ligandining T limfotsitining Fas retseptorlari bilan o'zaro ta'siri bilan ta'minlanadi va shu bilan avtoagressiya rivojlanishining oldini oladi.
Apoptozning roli patologiyada va apoptozning buzilishi bilan bog'liq turli kasalliklarning turlari diagramma (15-rasm) va 1-jadval shaklida keltirilgan.
Albatta, patologiyada apoptozning ahamiyati nekrozga qaraganda kamroq (ehtimol, bu bunday bilimlarning etishmasligi bilan bog'liq). Shu bilan birga, uning patologiyadagi muammosi ham biroz boshqacha tabiatga ega: u apoptozning og'irligi bilan baholanadi - ayrim kasalliklarda kuchayishi yoki zaiflashishi.
Apoptoz dasturlashtirilgan hujayra o'limi deb ataladi. Bu jarayon organizmning o'sishi va rivojlanishida muhim rol o'ynaydi, chunki to'qimalarning etukligi bilan ba'zi hujayralar o'lib, o'z o'rnini ko'proq farqlangan va ixtisoslashgan hujayralarga bo'shatishlari kerak.
Agar hujayra o'lmasa va o'lmas bo'lsa, u rivojlanishi mumkin malign shish. Apoptoz birinchi marta 1970-yillarda tasvirlangan, ammo yaqinda tadqiqotchilar uning organizm rivojlanishi, to'qimalarning differentsiatsiyasi va malignitedagi muhim rolini tushunishdi.
Qiziqish apoptoz bu jarayon xatarli transformatsiyada ishtirok etuvchi genlar, ya'ni onkogenlar, proto-onkogenlar va supressor genlar nazorati ostida ekanligi ma'lum bo'lganda ortdi. Ko'rinib turibdiki, bu genlarning ko'pchiligi organizmning rivojlanishi davrida faoldir.
O'rganishga ishoniladi apoptoz va uni tartibga solish usullari bizga tananing rivojlanishi va qarish mexanizmlarini tushunishga imkon beradi. Dasturlashtirilgan hujayra o'limi ustidan hujayra nazoratini yo'qotish o'smalarning rivojlanishiga olib keladi.
Apoptoz- normal to'qimalarda hujayralarni yo'q qilish uchun javob beradigan hujayra o'limining maxsus turi. Shunga qaramay, bu jarayon patologik jarayonlarda ham kuzatiladi. Gistologik jihatdan u hujayraning qisqarishi, hujayra membranasining bullyoz destruktsiyasi va hujayra yadrosining kondensatsiyasi bilan namoyon bo'ladi.
Natijada, apoptotik jismlar, tarkibida buzilmagan organellalar mavjud; Atrofdagi hujayralar bu jismlarni fagotsitozlaydi. Apoptoz yallig'lanish bilan birga kelmaydi, bu uni nekrozdan ajratib turadi. Ikkinchisi hujayra shishishi, uning barcha tuzilmalarini yo'q qilish va yallig'lanish reaktsiyasining rivojlanishi bilan birga keladi.
Qachon molekulyar darajada apoptoz genomning eng kichik bo'laklarga bo'linishi sodir bo'ladi, bu hujayraning o'zi fermentlari tomonidan amalga oshiriladi; Natijada, poliakrilamid jelida hosil bo'lgan hujayrali komponentlarning elektroforezi DNK bo'laklarining xarakterli "narvonini" ochib beradi.
Apoptoz tananing normal o'sishida, shuningdek, xavfli o'smalarning rivojlanishi va rivojlanishida muhim rol o'ynaydi. O'z-o'zidan apoptoz malign hujayralarda paydo bo'ladi va hatto ularning o'sishini sekinlashtiradi.
Ushbu jarayonning intensivligi o'simta nurlanishi bilan ortadi, o'simta qizdirilganda, gormon va kemoterapiya o'tkazish. Xatarli o'smalarda apoptoz - bu kanserogen DNK o'zgarishlari sodir bo'lgan hujayralarni yo'q qilish mexanizmi.
Biroq, agar u bloklangan yoki tushkunlikka tushgan mutatsiyalar uni boshqaradigan genlar, masalan, BCL2 yoki TP53, keyin bu hujayralar erkin bo'linishi va mutatsiyalarni cheksiz ravishda to'plashi mumkin. Bunday genetik beqarorlik - erta bosqich malign o'smalarning rivojlanishi.
Ko'pchilik zamonaviy usullar masalan, muolajalar radial Va kimyoterapiya, DNKni shikastlash orqali hujayralarni yo'q qilishga qaratilgan. BCL2 yoki TP53 genidagi mutatsiyalar davolash samaradorligini pasaytiradi, chunki ular hujayra o'limini bostiradi.
Jarayonlarni chuqurroq tushunish dasturlashtirilgan hujayra o'limi yangi, ko'proq rivojlanishiga olib kelishi mumkin samarali usullar davolash. Apoptoz ingibitorlari (masalan, proto-onkogen BCL2) anormal DNKga ega bo'lgan hujayralarning omon qolishiga imkon beruvchi saratonga qarshi dorilarga qarshilik rivojlanishi uchun javobgar bo'lishi mumkin.
Kelajakda bostirishning boshqa mexanizmlari aniqlanishi mumkin. Bu jarayon biologik adabiyotda xayoliy narsani aks ettiradi deb o'ylamaslik kerak va bu atama faqat nekrozdan tashqari hujayra o'limini tasvirlash uchun qabul qilingan. Apoptoz molekulyar darajada boshqariladigan asosiy jarayon bo'lib, uni shifrlash va tibbiy maqsadlarda ishlatish mumkinligiga umid qilinadi. Apoptozning mumkin bo'lgan mexanizmlari rasmda keltirilgan.
Apoptozning mumkin bo'lgan mexanizmlari va uni boshqaradigan omillar. Hujayradan tashqari signal BCL2, BCL-xL va BAX molekulalari ishtirokidagi hodisalar kaskadini ishga tushiradi.
Bu dasturlashtirilgan hujayra o'limining boshlanishiga olib keladi.
Bu mexanizm ko'p bosqichlarning har qandayida bloklanishi mumkin, natijada hujayra o'lmas bo'ladi.
ICE - interleykin-1b-konvertatsiya qiluvchi ferment.
ID: 2017-06-7-A-13064
Asl maqola (bo'sh tuzilish)
Buludova M.V., Polutov V.E.
Federal davlat byudjeti oliy ta'lim muassasasi nomidagi Saratov davlat tibbiyot universiteti. V.I. Razumovskiy nomidagi Rossiya Federatsiyasi Sog'liqni saqlash vazirligi, Patologik fiziologiya kafedrasi. A.A. Bogomolets
Rezyume; qayta boshlash
Ishda apoptozning rivojlanish mexanizmlari, uning nekrozdan tub farqlari, limfoid va boshqa proliferatsiya qiluvchi to'qimalarda hujayra gomeostazini saqlashdagi ahamiyati haqidagi dolzarb adabiyot ma'lumotlari keltirilgan.
Kalit so'zlar
Apoptoz, nekroz, rivojlanish mexanizmlari, apoptoz induktorlari.
Maqola
Apoptoz - hujayra o'limining bir shakli bo'lib, uning hajmining pasayishi, xromatinning kondensatsiyasi va parchalanishi, hujayra tarkibini atrof-muhitga chiqarmasdan sitoplazmatik membrananing siqilishida namoyon bo'ladi. (Popkov V.M., Chesnokova N.P., Barsukov V.Yu., 2011).
Apoptoz embrion va ontogenetik rivojlanish jarayonida muhim rol o'ynaydi, turli morfogenetik jarayonlarda yuzaga keladi va limfoid to'qimalarda ham, boshqa ko'payadigan to'qimalarda ham hujayra gomeostazini ta'minlaydi. Embrionogenez jarayonida buzilgan apoptoz homilaning intrauterin o'limiga, konjenital deformatsiyalarga yoki turli kasalliklarga, shu jumladan malign neoplazmalarga olib kelishi mumkin.
Hujayra o'limining ikki turi mavjud: apoptoz va nekroz. Asosiy farqlar quyidagilardan iborat: nekroz rejalashtirilmagan hodisaning natijasidir va o'z-o'zidan paydo bo'ladi, apoptoz hujayralarni yo'q qilishning aniq tartibga solingan, genetik jihatdan aniqlangan jarayoni sifatida shakllanadi. Apoptozning o'ziga xos morfologik xususiyati yadroviy qulashdir. Xromatin yadro atrofi atrofida yarim oy shaklida superkondensatsiyalanadi va bu vaqtda DNK parchalanishi boshlanadi. Xarakterli xususiyatlar Apoptoz, uni nekrozdan ajratishga imkon beradi:
a) fosfatidilserinning sitoplazmatik membrananing ichki monoqatlamidan tashqi monoqatlamga o'tishi; mitoxondriyaning membranalararo bo'shlig'idan sitoplazmaga C sitoxromining chiqishi
b) sistein-proteinazlarning (kaspazalarning) faollashishi
v) reaktiv kislorod turlarini hosil qilish
d) sitoplazmatik pardaning burishishi (tozalanishi).
e) yadroning keyinchalik qismlarga bo'linishi
f) hujayralarning hujayra ichidagi tarkibga ega bo'lgan pufakchalarga bo'linishi - apoptotik tanalar
g) apoptotik tanachalar nekrozdagi kabi mikromuhitning fagotsitar hujayralari tomonidan tutiladi. Apoptoz rivojlanishi bilan hujayra tarkibining chiqarilishi sodir bo'lmaydi va yallig'lanish sodir bo'lmaydi. Nekroz odatda hujayralar guruhlariga tarqaladi, apoptoz esa alohida hujayralarga nisbatan tanlab olinadi (Dmitrieva L.A., Maksimovskiy Yu.M., 2009).
Apoptozning bosqichlari
Boshlanish bosqichi. Ushbu bosqichda patogen agentning o'zi yoki o'zi axborot signalidir yoki hujayrada signal hosil bo'lishiga va uning hujayra ichidagi tartibga soluvchi tuzilmalarga va molekulalarga uzatilishiga sabab bo'ladi. Apoptozni qo'zg'atuvchi stimullar transmembran yoki hujayra ichidagi bo'lishi mumkin. Transmembran signallari salbiy va ijobiy bo'linadi. Salbiy signallar hujayra bo'linishi va kamolotini tartibga soluvchi turli o'sish omillarining hujayraga ta'sirining yo'qligi yoki to'xtashiga olib keladi. Ijobiy signallar apoptoz dasturining boshlanishini keltirib chiqaradi. Shunday qilib, TNFa (FasL) ning CD95 (Fas) membrana retseptorlari bilan bog'lanishi hujayra o'lim dasturini faollashtiradi. Apoptozning hujayra ichidagi stimulyatorlari orasida ortiqcha H+, lipidlarning erkin radikallari va boshqa moddalar; ko'tarilgan harorat, hujayra ichidagi viruslar va yadro retseptorlari orqali ta'sir qiluvchi gormonlar (masalan, glyukokortikoidlar).
Dasturlash bosqichi. Ushbu bosqichda maxsus oqsillar apoptoz uchun signalni ijro etuvchi funktsiyani faollashtirish orqali amalga oshiradi yoki potentsial o'limga olib keladigan signalni bloklaydi. Dasturlash bosqichlarini amalga oshirishning ikkita varianti mavjud: 1) effektor kaspazalar va endonukleazlarni bevosita faollashtirish (hujayra genomini chetlab o'tish) va 2) genom orqali signallarni effektor kaspazalar va endonukleazlarga uzatish. To'g'ridan-to'g'ri signal uzatilishi adapter oqsillari, granzimlar va sitoxrom C orqali sodir bo'ladi. Bilvosita signal uzatish apoptoz inhibitörlerini kodlovchi genlarning repressiyasini va apoptoz promotorlarini kodlovchi genlarni faollashtirishni o'z ichiga oladi.
Dasturni amalga oshirish bosqichi proteolitik va nukleolitik kaskadlarni faollashtirish orqali amalga oshiriladigan hujayraning haqiqiy o'limidan iborat.
Hujayrani "o'ldirish" jarayonining bevosita ijrochilari Ca2+, Mg2+ ga bog'liq bo'lgan endonukleazalar va effektor kaspazlardir. Apoptoz jarayonida oqsillar va xromatinlarning parchalanishi natijasida organellalar, sitoplazma, xromatin va sitolemma qoldiqlarini o'z ichiga olgan hujayra bo'laklari, ya'ni apoptotik tanachalar hosil bo'lgan va kurtaklangan bo'lsa, hujayra nobud bo'ladi.
O'lik hujayralar bo'laklarini olib tashlash bosqichi. Ligandlar apoptotik jismlar yuzasida ifodalanadi, ular bilan fagotsitar hujayralar retseptorlari o'zaro ta'sir qiladi. Fagotsitlar apoptotik jismlarni tezda aniqlaydi, yutadi va yo'q qiladi. Buning yordamida vayron qilingan hujayraning tarkibi hujayralararo bo'shliqqa kirmaydi. (Lichtenshteyn A.V., Shapot V.S., 1998).
Apoptotik hodisalardan biri hujayra yadrosida sodir bo'ladi va DNKning parchalanishini o'z ichiga oladi. DNK degradatsiyasi apoptozning terminal bosqichi bo'lib, turli endonukleazalarning faolligi namoyon bo'lishi bilan bog'liq bo'lib, ikkinchisi katta DNK bo'laklarining paydo bo'lishiga yoki internukleosoma DNK degradatsiyasining rivojlanishiga olib keladi. Bu turdagi buzilish Ca2+, Mg2+ ga bog'liq bo'lgan endonukleaza faollashishi bilan ta'minlanadi, deb ishoniladi.
Tadqiqot so'nggi yillar ma'lum bir genetik dasturga muvofiq amalga oshiriladigan jarayon sifatida DNKning shikastlanishi bilan hujayralarning o'lim mexanizmi haqida tubdan yangi g'oyalarning shakllanishiga olib keldi. Hujayra DNKsida zarar mavjudligida ushbu dasturni induksiyalashda muhim rol p53 oqsiliga tegishli. Molekulyar og'irligi 53 kDa bo'lgan bu oqsil hujayra yadrosida lokalizatsiya qilingan va transkripsiya omillaridan biridir. Ushbu oqsilning ko'payishi transkripsiyani tartibga soluvchi va hujayra siklining G1 bosqichida hujayralarni hibsga olishda ishtirok etadigan bir qator genlarning repressiyasiga olib keladi. Agar ta'mirlash tizimlarining faolligi etarli bo'lmasa va DNKning shikastlanishi davom etsa, u holda bunday hujayralarda dasturlashtirilgan hujayra o'limi yoki apoptoz qo'zg'atiladi, bu esa tanani zararlangan DNK bilan hujayralar mavjudligidan himoya qilishga olib keladi, ya'ni. mutant va malign transformatsiyaga qodir.
Shunday qilib, genotoksik moddalar ta'sirida p53 nafaqat DNKni tiklash vaqtini oshiradi. balki tanani xavfli mutatsiyalar bilan hujayralardan himoya qiladi. (Paukova V.S., Paltseva M.A., Ulumbekova E.G., 2015 yil).
Apoptoz induksiyasi mexanizmlari
Apoptozning tartibga solinishi gormonlar, sitokinlar va ko'p darajada genomik xususiyatlar bilan ta'minlanadi. Maqsadli hujayralarga gormonal ta'sirning zaiflashishi yoki yo'q qilinishi odatda apoptozning paydo bo'lishiga olib keladi.
Sitokinlar oqsillarning katta guruhi bo'lib, maqsadli hujayralardagi o'ziga xos retseptorlari bilan bog'langanda hujayra proliferatsiyasi va differentsiatsiyasini tartibga soladi. Sitokinlar 3 ta katta guruhga bo'linadi: o'sish, o'simta nekrozi omili oilasi va spiral sitokinlar. Sitokinlarning hujayralarga ta'siri ularning tuzilishi va funktsiyalarining heterojenligi tufayli noaniqdir: ba'zi hujayralar uchun bir qator sitokinlar apoptozning induktori, boshqalari uchun esa apoptoz ingibitorlari sifatida ishlaydi. Bu hujayraning turiga, uning farqlanish bosqichiga, hujayraning funktsional holatiga bog'liq. (Godwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., 2002).
TNFa oilasi oqsillarining o'ziga xos retseptorlari bilan o'zaro ta'siri natijasida hujayrani apoptozga olib keladigan hodisalar ketma-ketligi eng yaxshi o'rganilgan. Ushbu oqsillar guruhining taniqli vakili Fas / Fas-L tizimidir. Shuni ta'kidlash kerakki, bu tizim hujayra apoptozini qo'zg'atishdan boshqa ma'lum funktsiyalarga ega emas. Fasning Fas-L (ligand) yoki monoklonal antikorlar bilan o'zaro ta'siri hujayra apoptoziga olib keladi. Ligand retseptor bilan bog'langanda, sitoplazmatik oqsillarning oligomerizatsiyasi sodir bo'ladi: (1) retseptor bilan bog'liq DD (o'lim sohasi), (2) adapter oqsili - FADD (Fas bilan bog'liq o'lim domeni), tarkibida DED - o'lim effektor domeni va ( 3) prokaspaza - 8. (Paukova V.S., Paltseva M.A., Ulumbekova E.G., 2015 yil).
Immunitet tizimining hujayralarining apoptozini tartibga solishda muhim rol boshqa sitokinlarga - interleykinlarga, interferonlarga tegishli. Interleykinlar ham sog'lom, ham malign hujayralar va hujayra liniyalarida apoptozning induktorlari ekanligi aniqlandi. Biroq, apoptozning oldini olishda nafaqat apoptoz induktorlarining roli interleykinlarga xosdir; Bunday holda, bir xil IL ham apoptozning induktori, ham uning inhibitori bo'lishi mumkin. Masalan, IL 1 sichqonchaning timoma hujayralari uchun apoptozning induktori bo'lib, hujayra proliferatsiyasini inhibe qiladi va ularning intensiv ko'payishida bir xil hujayralar uchun apoptoz inhibitori hisoblanadi. Hujayralarga ta'sir qilishda interferonlarning roli ham noaniq. Ba'zi hollarda IFN apoptozni (suyak iligi hujayralari) keltirib chiqaradi, boshqalarida apoptojenik signalning (inson periferik monositlari) inhibitori hisoblanadi.
Shunday qilib, apoptoz ma'lum bir retseptor o'ziga xosligi bo'lgan hujayralarni yo'q qilishga olib keladigan mexanizmdir. (Mironova S.P., Kotelnikov G.P., 2013 yil).
Hozirgi vaqtda apoptoz jarayonining boshlanishi va rivojlanishida proteazlarning markaziy roli haqida taassurot mavjud. Bundan tashqari, apoptoz paytida, hujayraning fiziologik javobidan farqli o'laroq, sistein proteazalari sinfiga mansub o'ziga xos proteazlar tomonidan katalizlangan, faqat apoptoz uchun xos bo'lgan maxsus qaytmas proteoliz reaktsiyalari mavjud.
Apoptozni tartibga solishda irsiy omillarning roli
Bcl-2 oilasi oqsillarining rolini aniqlash apoptoz jarayonini tartibga solishni o'rganishda markaziy o'rinni egallaydi. Hozir ma'lumki, bu oilaning oqsillari apoptoz induktorlari (Bad, Bax, Bcl-Xs, Bik, Bid, Bak) yoki inhibitorlar (Bcl-2, Bcl-XL). Bcl-2 oilasining oqsillari doimiy dinamik muvozanatda bo'lib, gomo- va geterodimerlarni hosil qiladi, bu oxir-oqibat hujayra apoptozining rivojlanishiga ta'sir qiladi. Shu sababli, bu oqsillarning faol shakllarining nisbati hujayra hayoti va o'limining reostatini aniqlaydi, deb ishoniladi. (Popkov V.M., Chesnokova N.P., Zaxarova N.B., 2016 yil).
Shunday qilib, apoptoz doimiy miqdordagi hujayra populyatsiyasini saqlash, shuningdek, nuqsonli hujayralarni shakllantirish va yo'q qilish uchun javobgar bo'lgan umumiy biologik mexanizmdir. Apoptozning disregulyatsiyasi apoptozning kuchayishi yoki aksincha, inhibisyoni bilan bog'liq turli kasalliklarga olib keladi. Binobarin, ushbu jarayonning turli bosqichlarini tartibga solish mexanizmlarini o'rganish uning alohida bosqichlarini tartibga solish yoki tuzatish uchun ma'lum bir tarzda ta'sir qilish imkonini beradi. Hozirgi vaqtda hujayra apoptozdan o'lsa, terapevtik aralashuv ehtimoli nazarda tutiladi, agar nekroz tufayli bo'lmasa; Dasturlashtirilgan hujayra o'limi haqidagi bilimlarga asoslanib, turli turdagi hujayralarda bu jarayonni tartibga solish uchun keng ko'lamli dorilar qo'llaniladi.
Apoptozning ikkita yaxshi tavsiflangan yo'llari mavjud: hujayra o'limi retseptorlari (tashqi yo'l) va mitoxondriyalar (ichki yo'l) bilan bog'liq.
Kaspaza faollashuvi va apoptoz TNF guruhining o'ziga xos ligandlarini ularning retseptorlari (hujayra o'limi retseptorlari) bilan bog'lash orqali yuzaga keladi.
Umurtqali hayvonlarda kaspazalarning faollashishi turli yo‘llar bilan yuzaga keladi. Quyidagi rasmda ikkita taniqli yo'l ko'rsatilgan. Bular hujayra o'limi retseptorlari yo'li (tashqi yo'l deb ham ataladi) va mitoxondrial yo'l (ichki yo'l). Ikkala yo'l o'rtasida bir nechta muhim farqlar mavjud bo'lsa-da, ular bitta o'xshashlik bilan bo'lishadi, chunki ularning har biri induksiyalangan yaqinlik orqali boshlang'ich kaspazani faollashtirish bosqichini, keyin esa effektor kaspazalarni faollashtirishni o'z ichiga oladi.
Biroq, ba'zi bir krossover mavjud ikki mexanizm o'rtasida, chunki hujayra o'limi retseptorlarini o'z ichiga olgan yo'l mitoxondriyal yo'lning elementlarini o'z ichiga olishi mumkin.
Ular umurtqali o'simta nekroz omil retseptorlari (TNFR) oilasining kichik guruhidir. Bularga TNFR1, Fas (shuningdek, CD95 yoki APO-1 deb ataladi) va TRAIL (odamlarda TRAIL-R1, -R2, DR4 va DR5 deb ham ataladi) kiradi. Quyidagi rasmda ko'rsatilgan har xil turlari hujayra o'limi retseptorlari.
Bu trimerlar retseptorlari maxsus ligandlar (mos ravishda TNF, Fas ligand yoki TRAIL) bilan bog'lanadi va hujayralardagi apoptoz jarayonini tezda boshlashi mumkin. Ligandlar ko'pincha yallig'lanishni keltirib chiqaradigan omillarga javoban turli xil hujayralar, shu jumladan immun tizimining hujayralari tomonidan ishlab chiqariladi.
Hujayra o'limi retseptorlari hujayra ichida joylashgan o'lim domenini o'z ichiga oladi. CARD, DED va PYR domenlari kabi bu domenlar o'lim burmalarining yana bir misolidir va ular adapter molekulalarida o'lim domenlari bilan o'zaro ta'sir qiladi.
Ular hujayra yuzasida trimerlar shaklida joylashgan va, ehtimol, mos keladigan ligandlar bu trimerlarning ikki yoki undan ko'plari bilan bog'langan klasterlar shaklida joylashgan. Ushbu tartibga solish retseptorlarni hujayra ichidagi oqsillar bilan o'zaro ta'sir qilish uchun mavjud qiladi. Fas/CD95 o'lim domenlari va TRAIL retseptorlari bir-biriga bog'langandan so'ng, ular FADD (Fas bilan bog'liq o'lim domeni) adapter oqsili bilan bog'lanadi. Ushbu assotsiatsiya FADD oqsilining o'lim sohasi ishtirokida sodir bo'ladi.
Shu bilan birga, hujayradagi FADD molekulalari bir-biriga yaqinlashadi va DEDni o'z ichiga olgan oqsilning boshqa hududiga kirish mumkin bo'ladi.
Domen DED sincap FADD endi kaspaz-8 monomerining prodomani DED hududlari bilan bog'lanadi, bu esa dimerlarning shakllanishiga va induktsiyalangan yaqinlik mexanizmi bilan tashabbuskor kaspazaning faollashishiga olib keladi. O'lim retseptorlari bilan bog'langanda, FADD o'z ichiga olgan kompleks tezda hosil bo'ladi (o'lim domeni bilan o'zaro ta'sir tufayli). FADD kaspaz-8 bilan bog'liq (DED bilan o'zaro ta'sir qilish orqali). Bu hujayra o'limini keltirib chiqaradigan signal kompleksi (inglizcha, o'limga olib keladigan signalizatsiya kompleksi, DISC).
Faollashtirilgan kaspaza-8 hujayradagi substratlarni, shu jumladan effektor kaspazalari-3 va -7 ni parchalashni boshlaydi va apoptoz sodir bo'ladi. Quyidagi rasmda hujayra o'limi retseptorlari ishtirokida apoptoz rivojlanishidagi hodisalar ketma-ketligi ko'rsatilgan.
Bunga ko'plab misollar keltirish mumkin apoptoz, hujayra o'limi retseptorlari ishtirokida sodir bo'ladi. Bu yo'l immun tizimining effektorlari faoliyati va immun jarayonlarni tartibga solish uchun ayniqsa xarakterlidir. Tashqi apoptoz yo'li boshqa kelib chiqishi hujayralarida, shu jumladan neyronlarda ham uchraydi. Ayrim o'simta hujayralarida apoptozni qo'zg'atish qobiliyatiga ega bo'lgan TRAIL hozirda mumkin bo'lgan antitumor agenti sifatida tekshirilmoqda.
Ga binoan Fas roli o'rnatilgan Immunitet tizimida odamlarda, shuningdek, Fas yoki uning ligandiga ta'sir qiluvchi mutatsiyalarni tashuvchi sichqonlarda limfatik organlarning massiv ko'payishi sodir bo'lgan kasallik mavjud. Bu ko'payish o'zgargan T hujayralari populyatsiyasining to'planishi bilan bog'liq. Bemorlarda, shuningdek, otoimmun antikorlarni ishlab chiqarish va B hujayrali limfomalarning rivojlanishini o'z ichiga olgan B hujayralari anormalliklari mavjud.
Umurtqali hayvonlarda apoptozning ikkita yo'li keltirilgan.Hujayra o'limi retseptorlari yo'li (tashqi yo'l deb ham ataladi) TNF oilasiga tegishli o'ziga xos o'lim ligandlari o'z retseptorlarini topganda boshlanadi.
Mitoxondrial yo'l (shuningdek, ichki yoki ichki yo'l deb ataladi)
Bcl-2 oilasi oqsillarining o'zaro ta'siri va membranalararo oqsillarning ajralib chiqishi natijasida tashqi mitoxondriyal membrananing o'tkazuvchanligi buzilganda amalga oshiriladi.
Ikkinchisi sitoxrom C ni o'z ichiga oladi, u sitozolik oqsillar bilan o'zaro ta'sirlashganda, kaspazalarning faollashuvini qo'zg'atadi.
Ushbu jarayonlar saytdagi keyingi maqolalarda batafsil muhokama qilinadi.
Hujayra o'limi retseptorlari TNF retseptorlari oilasiga tegishli, qaysi hujayra o'limi domenlari hujayra tomonida joylashgan.
Ko'p turdagi umurtqali hayvonlar hujayralari yuzasida bu retseptorlar trimerlar sifatida mavjud.
Ligand hujayra yuzasida hujayra o'limi retseptorlari bilan bog'langanda, adapter oqsili FADD hujayra tomonida unga yopishadi. Bu hujayra o'lim domeni (DD) - (DD) o'zaro ta'siri orqali sodir bo'ladi.
Keyin hujayra o'limi effektor domenlari (DED) - (DED) ishtirokida kaspaza-8 FADD oqsiliga qo'shiladi.
Kaspaza-8 dimerizatsiyasi natijasida ferment induktsiyalangan yaqinlik mexanizmi bilan faollashadi.
Faol kaspaza apoptozni keltirib chiqaradigan effektor kaspazalarni parchalaydi va faollashtiradi.
Hujayra o'limi retseptorlari, FADD va kaspaza-8 ni o'z ichiga olgan kompleks hujayra o'limini indüksiyon signalizatsiya kompleksi (DISC) deb ataladi.
