Оршил
апоптозын үхэл хөгшрөлтийн эмгэг
Апоптоз бол эсийн физиологийн үхэл бөгөөд энэ нь генетикийн программчлагдсан өөрийгөө устгах нэг хэлбэр юм. "Апоптоз" гэсэн нэр томъёог Грек хэлнээс "унах" гэж орчуулдаг. Энэ нэр томъёоны зохиогчид энэ нэрийг програмчлагдсан эсийн үхлийн процесст өгсөн, учир нь намрын навчис уналттай холбоотой байдаг. Нэмж дурдахад, нэр нь өөрөө процессыг физиологийн, аажмаар, туйлын өвдөлтгүй гэж тодорхойлдог. Амьтдын хувьд апоптозын хамгийн тод жишээ бол мэлхийний сүүлээс том бие хүртэл хувирах үед ихэвчлэн алга болдог. Мэлхий өсч томрох тусам сүүл нь бүрмөсөн алга болдог, учир нь түүний эсүүд аажмаар апоптозоор дамждаг - програмчлагдсан үхэл, устгасан элементүүдийг бусад эсүүд шингээж авдаг. Генетикийн програмчлагдсан эсийн үхлийн үзэгдэл нь бүх эукариотуудад (эс нь цөмтэй организм) тохиолддог. Прокариотууд (бактери) нь апоптозын өвөрмөц аналогтой байдаг. Энэ үзэгдэл нь вирус гэх мэт тусгай эсийн өмнөх амьдралын хэлбэрийг эс тооцвол бүх амьд биетүүдийн онцлог шинж чанартай гэж бид хэлж чадна. Бие даасан эсүүд (ихэвчлэн гэмтэлтэй) болон бүхэл бүтэн конгломератууд хоёулаа апоптозоор дамждаг. Сүүлийнх нь ялангуяа үр хөврөл үүсэх шинж чанартай байдаг. Жишээлбэл, үр хөврөлийн үед апоптозын улмаас тахианы хөлийн хурууны хоорондох мембран алга болдог нь судлаачдын туршилтаар батлагдсан. Эрдэмтэд үр хөврөлийн эхний үе шатанд хэвийн апоптозын үйл ажиллагаа тасалдсанаас болж хуруу, хөлийн хуруу зэрэг төрөлхийн гажиг үүсдэг гэж эрдэмтэд хэлж байна.
1. Нээлтийн түүх
Генетикийн програмчлагдсан эсийн үхлийн механизм, ач холбогдлыг судлах ажил өнгөрсөн зууны жараад оноос эхэлсэн. Эрдэмтэд организмын амьдралын туршид ихэнх эрхтнүүдийн эсийн бүтэц бараг ижил байдгийг сонирхож байсан боловч амьдралын мөчлөгянз бүрийн төрлийн эсийн хооронд ихээхэн ялгаатай байдаг. Энэ тохиолдолд олон эсүүд байнга солигддог. Тиймээс бүх организмын эсийн найрлагын харьцангуй тогтвортой байдал нь эсрэг тэсрэг хоёр үйл явцын динамик тэнцвэрт байдал - эсийн өсөлт (хуваалт ба өсөлт) ба хуучирсан эсийн физиологийн үхэлээр хадгалагддаг. Энэ нэр томъёоны зохиогч нь эсийн физиологийн үхэл (апоптоз) ба тэдгээрийн эмгэгийн үхэл (үхжил) хоорондын үндсэн ялгааны тухай ойлголтыг анх гаргаж, нотолсон Британийн эрдэмтэд болох Ж.Керр, Э.Уайли, А.Керри нарт хамаарна. . 2002 онд Кембрижийн лабораторийн эрдэмтэд биологич С.Бреннер, Ж.Салстон, Р.Хорвиц нар хүлээн авчээ. Нобелийн шагналФизиологи, Анагаах ухаанд эрхтний хөгжлийн генетикийн зохицуулалтын үндсэн механизмыг олж илрүүлэх, програмчлагдсан эсийн үхлийг судлах зорилгоор. Өнөөдөр олон арван мянган эрдэм шинжилгээний бүтээлүүд апоптозын онолд зориулагдсан бөгөөд түүний хөгжлийн үндсэн механизмыг физиологи, генетик, биохимийн түвшинд илрүүлдэг. Түүний зохицуулагчдыг идэвхтэй хайж байна. Онкологи, аутоиммун, нейродистрофик өвчний эмчилгээнд апоптозын зохицуулалтыг практикт ашиглах боломжтой судалгаанууд онцгой анхаарал татаж байна. Дундаж насанд хүрсэн хүний биед апоптозын үр дүнд өдөр бүр 50-70 тэрбум эс үхдэг. 8-14 насны дундаж хүүхдийн хувьд өдөрт 20-30 тэрбум эсийн апоптозоор үхдэг. Амьдралын 1 жилийн хугацаанд устгагдсан эсийн нийт масс нь хүний биеийн масстай тэнцдэг. Энэ тохиолдолд алдагдсан эсийг нөхөн сэргээх нь пролиферациар хангагдана - хуваагдах замаар эсийн популяци нэмэгддэг.
Хүний лейкоцитын апоптоз
2. Механизм
Апоптозын хөгжлийн механизм өнөөг хүртэл бүрэн судлагдаагүй байна. Үхжил үүсгэдэг ихэнх бодисын бага концентраци нь процессыг өдөөж болох нь батлагдсан. Гэсэн хэдий ч ихэнх тохиолдолд генетикийн програмчлагдсан эсийн үхэл нь молекулууд - эсийн зохицуулагчаас дохио хүлээн авах үед тохиолддог. Апоптозын биохимийн механизмд 4 үндсэн бүрэлдэхүүн хэсэг байдаг: 1) CysAsp протеазууд ба каспасууд; 2) эсийн гадаргуу дээрх "серти рецептор" гэж нэрлэгддэг; 3) тэдгээрээс гарч буй митохондри ба цитохром c ба 4) апоптозын эсрэг ба эсрэг тусгай уургууд. Ca2+, реактив хүчилтөрөгчийн төрөл (ROS), азотын исэл (NO) зэрэг хоёр дахь элч нь апоптозод чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.
Каспас (CysAsp протеазын гэр бүл) нь апоптозыг өдөөх гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Хөхтөн амьтдын каспазын гэр бүл нь апоптозын үед идэвхждэг проэнзим хэлбэрээр бараг бүх эсэд байнга нийлэгждэг 14 уурагаас бүрддэг. Тэд үрэвслийн процессыг хөгжүүлэх, түүнчлэн эффектор каспазын хамт Т-лимфоцитын тархалт, линзний хучуур эдийн эсүүд ба кератиноцитуудын төгсгөлийн ялгаралд оролцдог.
"Үхлийн рецептор" гэж нэрлэгддэг. Хөхтөн амьтдын хувьд апоптоз нь ихэвчлэн плазмын мембран дээр "үхлийг өдөөдөг дохионы цогцолборууд" гэж нэрлэгддэг идэвхжүүлэлтээс эхэлдэг. Эдгээр цогцолборууд нь зарим эсийн гаднах лигандуудын харилцан үйлчлэлээр үүсдэг - жишээлбэл, "үхлийн рецептор" гэж нэрлэгддэг эсийн мембран дээрх хавдрын үхжилийн хүчин зүйлийн рецепторын (TNFR) гэр бүлийн уурагтай Fas эсвэл TNF (хавдрын үхжилийн хүчин зүйл). Лигандуудыг холбохдоо тэдгээр нь каспаза-8-ийг идэвхжүүлж, "үхлийн рецептор", хувиргагч TRADD (үхлийн домэйнтэй TNFR1-тэй холбоотой уураг) эсвэл FADD (үхлийн домэйнтэй Fasassocated уураг) болон каспаза-г агуулсан "үхлийг өдөөдөг дохионы цогцолбор" үүсгэдэг. 8 проэнзим.
Митохондри нь хөхтөн амьтдын апоптозын гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Үхлийн рецепторууд эсвэл эсийн гэмтсэн хэсгүүдийн дохионууд тэдгээрт нэгдэж, хоёр мембраны нэвчилт нэмэгдэж, мембраны потенциал буурахад хүргэдэг (? ?м ) ба апоптозын уургууд - апоптозыг өдөөгч хүчин зүйл (AIF), SMAC (хоёр дахь митохондриас гаралтай каспазын идэвхжүүлэгч) болон зарим прокаспазууд - мембран хоорондын зайнаас ялгардаг.
Тусгай апоптозын уургийн хамт цитохром с нь цитоплазмд ялгардаг. Тэнд энэ нь Apaf-1 (апоптозын протеазыг идэвхжүүлэх хүчин зүйл-1) -тэй холбогдож, апоптозомын цогцолборыг үүсгэдэг бөгөөд энэ нь каспазын каскадын идэвхжүүлэлтийг эхлүүлдэг. Smac болон Omi/HtrA2 (Оми стрессийн зохицуулалттай эндопептидаз/өндөр температурт шаардлагатай уураг А2) -ийн тусламжтайгаар цитохром c нь Apaf-1-ээс хамааралтай каспаза-9-ийн идэвхжлийг өдөөдөг. Каспас-9 нь каспас-3 ба -7-г идэвхжүүлдэг (зураг); Эдгээр нь эргээд янз бүрийн уураг задалж, аоптозын биохимийн болон морфологийн шинж тэмдгүүд илэрдэг.
3. Апоптозын үе шатууд
Апоптозын үе шатууд
Апоптозын физиологийн гурван үе шат байдаг.
1. Дохио(мэргэшсэн рецепторуудыг идэвхжүүлэх).
Апоптозын эхлэл нь гадны (эсийн гаднах) эсвэл эсийн доторх хүчин зүйлүүдээр дамждаг. Жишээлбэл, гипокси, гиперокси, химийн болон физикийн нөлөөгөөр субнекротик гэмтэл, холбогдох рецепторуудын хөндлөн холбоос, эсийн мөчлөгийн дохиог тасалдуулах, өсөлт, бодисын солилцооны хүчин зүйлсийг арилгах гэх мэт. Өдөөгч хүчин зүйлсийн олон янз байдлыг үл харгалзан апоптозын дохио дамжуулах хоёр үндсэн замыг ялгадаг: рецептор. - эсийн үхлийн рецепторууд болон митохондрийн оролцоотой хамааралтай (гадны) дохионы зам (өөрийн замаар.
Рецептороос хамааралтай дохионы зам
Апоптозын үйл явц нь ихэвчлэн (жишээлбэл, хөхтөн амьтдын хувьд) эсийн мембраны гадаргуу дээр илэрхийлэгддэг эсийн үхлийн рецепторуудтай өвөрмөц эсийн гаднах лигандуудын харилцан үйлчлэлээс эхэлдэг. Апоптозын дохиог хүлээн авдаг рецепторууд нь TNF рецепторын дээд бүлэгт хамаардаг (хавдрын үхжилийн хүчин зүйлийн рецептор эсвэл товчоор TNFR - "хавдар үхжилийн хүчин зүйлийн рецептор"). Апоптозын үйл явцад тодорхойлогдсон, тодорхойлогдсон үхлийн рецепторууд нь CD95 (мөн Fas эсвэл APO-1 гэгддэг) ба TNFR1 (мөн p55 эсвэл CD120a гэж нэрлэдэг) юм. Нэмэлт нь CARI, DR3 (үхлийн рецептор 3), DR4 болон DR5 орно.
Бүх үхлийн рецепторууд нь цитоплазмын 80 амин хүчлийн нийтлэг дараалалаар тодорхойлогддог трансмембран уураг юм. Энэ дарааллыг домэйн гэж нэрлэдэг үхлийн домэйн (эсвэл товчоор DD) бөгөөд апоптозын дохиог дамжуулахад шаардлагатай. Үхлийн рецепторуудын эсийн гаднах хэсгүүд нь лигандын тримерүүдтэй (CD95L, TNF, Apo3L, Apo2L гэх мэт) харилцан үйлчилдэг. Лигандын тримерүүд харилцан үйлчлэлийн үр дүнд үхлийн рецепторуудыг тримержүүлдэг (өөрөөр хэлбэл 3 рецептор молекулыг "хөндлөн холбох"). Ийм байдлаар идэвхжүүлсэн рецептор нь харгалзах эсийн дотоод адаптер (эсвэл адаптер) -тай харилцан үйлчилдэг. CD95 рецепторын (Fas/APO-1) адаптер нь FADD (Fas-холбогдох DD-уураг - "Fas рецепторын үхлийн домэйнтэй харьцдаг уураг") юм. TNFR1 ба DR3 рецепторуудын хувьд адаптер нь TRADD (Англи хэлнээс TNFR1-тэй холбоотой DD-уураг - "TNFR1 рецепторын үхлийн домэйнтэй харилцан үйлчилдэг уураг").
Үхлийн рецептортой холбоотой адаптер нь эффекторуудтай харилцан үйлчилдэг - үүсгэгч каспазын гэр бүлийн протеазуудын идэвхгүй урьдал бодисууд - прокаспазууд. "Лиганд-рецептор-адаптер-эффектор"-ын харилцан үйлчлэлийн гинжин хэлхээний үр дүнд каспазын идэвхжүүлэлт явагддаг агрегатууд үүсдэг. Эдгээр агрегатуудыг апоптозом, апоптозын чаперонууд эсвэл үхлийг өдөөдөг дохионы цогцолборууд (DISC - үхлийг өдөөдөг дохионы цогцолбор) гэж нэрлэдэг. Апоптозомын жишээ бол каспаза-8 идэвхждэг FasL-Fas-FADD-procaspase-8 цогцолбор юм.
Үхлийн рецептор, адаптер, эффекторууд нь бүтцийн хувьд ижил төстэй домайнуудаар дамжуулан бие биетэйгээ харилцан үйлчилдэг: DD, DED, CARD. DD (Англи үхлийн домэйноос) нь Fas рецепторын FADD адаптертай харилцан үйлчлэлцэх, TNFR1 эсвэл DR3 рецепторуудын TRADD адаптертай харилцан үйлчлэлд оролцдог. DED домэйнээр (Англи хэлнээс үхлийн эффектор домэйн - “death effector domain”) FADD адаптер нь procaspases?8 ба?10-тай харилцан үйлчилдэг. CARD домэйн (caspase идэвхжүүлэх ба элсүүлэх домэйн) нь RAIDD адаптерийн procaspase-2-тэй харилцахад оролцдог.
Үхлийн рецептороор дамжуулан гурван эхлэлийн каспазыг идэвхжүүлж болно: β2; ?8 ба ?10. Идэвхжүүлсэн үүсгэгч каспазууд нь цаашлаад эффектор каспазуудыг идэвхжүүлэхэд оролцдог.
Митохондрийн дохионы зам
Сээр нуруутан амьтдын апоптозын ихэнх хэлбэрүүд нь эсийн үхлийн рецептороор бус митохондрийн замаар дамждаг. Апоптозын митохондрийн дохионы зам нь митохондрийн мембран хоорондын зайгаас эсийн цитоплазм руу апоптоген уургууд ялгарсны үр дүнд хэрэгждэг. Апоптоген уургийн ялгарал нь митохондрийн мембраныг хагарах эсвэл митохондрийн гаднах мембран дээр өндөр нэвчилттэй суваг нээх замаар хоёр аргаар явагддаг.
Митохондрийн апоптозын замын гол үйл явдал бол митохондрийн гаднах мембраны нэвчилтийг нэмэгдүүлэх явдал юм (Митохондрийн гаднах мембраны нэвчилт, MOMP). Apoptotic Bcl-2 уураг - Bax, Bak - MOMP нэмэгдүүлэхэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Тэд митохондрийн гаднах мембранд суулгаж, олигомержих болно. Энэ тохиолдолд гаднах митохондрийн мембраны бүрэн бүтэн байдал нь одоогоор тодорхойгүй байгаа механизмын улмаас эвдэрсэн байх магадлалтай. MOMP ихэссэнээр апоптозд оролцдог уусдаг уургууд нь митохондрийн мембран хоорондын зайнаас цитозол руу ордог: цитохром c - 15 кДа молекул жинтэй уураг; прокаспаз ?2, ?3 ба ?9; AIF (Англи хэлний апоптозыг өдөөгч хүчин зүйлээс) нь 57 кДа молекул жинтэй флавопротейн юм.
Митохондрийн гаднах мембраны урагдал нь митохондрийн матрицын хэмжээ ихэссэнтэй холбон тайлбарладаг. Энэ процесс нь митохондрийн мембраны нүхийг нээхтэй холбоотой бөгөөд осмосын тэнцвэргүй байдлаас болж мембраны потенциал буурч, митохондрийн өндөр далайцтай хаван үүсдэг. 2.6-2.9 нм диаметртэй нүх сүв нь 1.5 кДа хүртэл жинтэй бага молекултай бодисыг нэвтрүүлэх чадвартай. Нүх сүвийг нээх нь дараах хүчин зүйлүүдээр өдөөгддөг: органик бус фосфат; каспас; SH урвалжууд; глутатион багассан эсийн хомсдол; реактив хүчилтөрөгчийн төрлүүд үүсэх; протонофорын нэгдлүүдийн исэлдэлтийн фосфоржилтыг салгах; Ca агууламж нэмэгдэх 2+цитоплазмд; керамид өртөх; митохондрийн АТФ-ийн нөөцийн хомсдол гэх мэт.
Цитохром вэсийн цитоплазмд апоптозом үүсэхэд оролцдог APAF-1 уурагтай хамт (Англи хэлний апоптозын протеазыг идэвхжүүлэх хүчин зүйл-1 - "апоптозын протеазыг идэвхжүүлэх хүчин зүйл-1"). Өмнө нь APAF-1 нь ATP энерги зарцуулсантай холбоотой урвалын үр дүнд конформацийн өөрчлөлтөд ордог. Өөрчлөгдсөн APAF-1 нь цитохромыг холбох чадварыг олж авдаг гэж үздэг в. Нэмж дурдахад APAF-1 CARD домэйн нь procaspase-9-д хандах боломжтой болно. Үүний үр дүнд цитохромын оролцоотойгоор хувирсан APAF-1 уургийн 7 дэд нэгжийн олигомержилт явагдана. вба прокаспаз-9. Энэ нь каспаз-9-ийг идэвхжүүлдэг апоптозом үүсгэдэг. Нас бие гүйцсэн каспаза-9 нь прокаспаз-3-ыг холбож, идэвхжүүлж, эффектор каспаза-3 үүсгэдэг. Митохондрийн мембран хоорондын зайнаас ялгардаг флавопротейн AIF нь каспазаас хамааралгүй үйлчилдэг апоптозын эффектор юм.
2. Эффектор (өөрөөр хэлбэл, гетероген эффекторын дохионоос апоптозын нэг зам үүсэх, биохимийн нарийн төвөгтэй урвалын цувааг эхлүүлэх).
Эффекторын үе шатанд янз бүрийн эхлэлийн замууд нэг (эсвэл хэд хэдэн) нийтлэг апоптозын замд хувирдаг. Дүрмээр бол тэдгээрийг зохицуулдаг эффектор уураг ба модулятор уургийн каскад идэвхждэг. Апоптозын гол нөлөөлөгч нь каспас юм. Идэвхжүүлэлтийн үед тэдгээр нь каспазын каскадыг өдөөдөг: эхлүүлэгч ба эффектор каспазын харилцан үйлчлэлийн нарийн уялдаатай гинж.
Каспасаас гадна Апоптозын бусад хүчин зүйлүүд байдаг. Жишээлбэл, митохондрийн мембран хоорондын зайнаас ялгардаг флавопротейн AIF нь каспазаас хамааралгүй замаар үйлчилдэг. Эсийн цөмд орсны дараа AIF нь хроматин конденсацийг үүсгэж, ДНХ-ийн хуваагдалд оролцдог эндонуклеазуудыг идэвхжүүлдэг. Туршилтын мэдээлэлд үндэслэн AIF-ийн дэргэд үүсэх апоптозыг каспаза дарангуйлагч урьдчилан сэргийлдэггүй болохыг тогтоожээ. Цитозолын Ca гэр бүлийн төлөөлөл болох калпайныг мөн апоптозын эффектор гэж үздэг. 2+- идэвхжүүлсэн цистеины протеазууд. Апоптоз дахь тэдний үүрэг тодорхойгүй хэвээр байна.
доройтол (гүйцэтгэх эсвэл устгах үе шат).
Уламжлал ёсоор үхэж буй эсийн задралыг дараалсан гурван үе шатанд хувааж болно: суллах. , цэврүүтэх Тэгээдконденсац Ихэнх эсийн задрал нь эсийн гаднах матрицын хавсралтуудыг суллаж, фокусын наалдацыг дахин зохион байгуулснаар эхэлдэг. Үхэж буй эсийн дотор цитоскелетоны микротубулууд деполимерждэг. Эсийн доторх актин микрофиламентууд нь мембранаар холбогдсон захын (кортикал) цагирагийн багц болж өөрчлөгддөг. Үүний үр дүнд эс нь бөөрөнхий хэлбэртэй болдог. Суллагдсаны дараа цэврүүтэх үе шат нь захын актин цагирагуудын агшилтаар тодорхойлогддог. Агшилтын үр дүнд эсийн мембран хавагнах ба эс "буцалж" байгаа мэт санагддаг. Цутгах үйл явц нь тогтворгүй бөгөөд шаардлагатай байдаг их хэмжээний ATP. Хэвийн нөхцөлд цэврүүтэх үе нь нэг цагийн дараа дуусдаг. Үүний үр дүнд эсүүд жижиг апоптозын биетүүд болон хуваагдаж, эсвэл бүхэлдээ конденсац болж, бөөрөнхий болж, хэмжээ нь багасдаг.
p53 уургийн үүрэг
Ердийн эсүүдэд p53 уураг нь ихэвчлэн идэвхгүй, далд хэлбэрээр байдаг. p53-ийн идэвхжил нь хэт ягаан туяа эсвэл гамма цацрагаас үүдэлтэй ДНХ-ийн гэмтэл, онкогенийн хэт их илэрхийлэл, вируст халдвар, исэлдэлтийн стресс, гипо- ба гипертерми гэх мэт. Идэвхжүүлсэн p53 нь ДНХ-ийн засварын процессыг зохицуулж, ДНХ-ийн эргэлт буцалтгүй гэмтэл эсвэл эсийн мөчлөгийн зохицуулалт алдагдах үед апоптозыг идэвхжүүлэгч хэд хэдэн генийн транскрипцийг зохицуулдаг. Нэмж дурдахад, p53 нь үхлийн рецепторыг өдөөж, апоптозын дэмжигч Bax-тай харилцан үйлчилж, p53-аас хамааралтай апоптозын модулятор PUMA (p53-ийн зохицуулалттай апоптозын модулятор) -ийг идэвхжүүлснээр апоптозыг өдөөхөд оролцдог гэсэн үзүүлэлтүүд байдаг. Bcl -2-ийн үйлдэл. ДНХ-ийн гэмтлийн хариуд p53-ийн түвшин нэмэгдэх нь апоптозыг үүсгэдэг, жишээлбэл, арьсны эсүүд, тимоцитууд, гэдэсний хучуур эдийн эсүүд.
4. Хөгшрөлтийн үйл явцад апоптозын үүрэг
Хөгшрөлтийн явц дахь апоптозын үхлийн үүргийг 1982 онд санал болгосон. Цаг хугацаа өнгөрөхөд энэ нь тодорхой болсон янз бүрийн төрөлНаснаас хамааралтай апоптозын зохицуулалт алдагдах нь олон төрлийн эсийн хувьд түгээмэл байдаг. Жишээлбэл, хөгшрөлтийн биед апоптозын өдөөлтөд мэдрэмтгий байдал нь дараахь төрлийн эсийн хувьд нэмэгддэг: гепатоцит, кардиомиоцит, макрофаг, мегакариоцит, нейрон, ооцит, спленоцит, Т-лимфоцит, хондроцит, эндотелийн эсүүд. Гэхдээ үүнтэй зэрэгцэн фибробластуудын хувьд Апоптозын мэдрэмж буурах эсрэг хандлага байдаг бөгөөд кератиноцитуудын хувьд энэ мэдрэмж өөрчлөгддөггүй.
Өнөөдрийг хүртэл апоптоз ба хөгшрөлтийн үйл явцын хоорондын уялдаа холбоог дор хаяж хоёр үзэл бодолтой байна. Нэг хувилбарын дагуу хэвийн (гомеостатик) апоптозын процесс нь насжилттай холбоотой эмгэг, хөгшрөлтийн фенотипийг хөгжүүлэхэд оролцдог. Жишээлбэл, постмитозын эсүүдийн (кардиомиоцит, нейрон) апоптозын үхэл нь зүрхний булчингийн хөгшрөлтийн үйл явц эсвэл насжилттай холбоотой мэдрэлийн эмгэгийн эмгэгийн хөгжилтэй холбоотой байдаг. Дархлалын тогтолцооны хөгшрөлт нь про- болон антиапоптозын хүчин зүйлийн харьцааны насжилттай холбоотой өөрчлөлтийн үр дүнд янз бүрийн төрлийн лейкоцитын программчлагдсан үхэлтэй холбоотой юм. Насжилттай холбоотой мөгөөрсний доройтол нь хулгана, хархын үе мөчний мөгөөрсний хондроцит апоптозын түвшин, түүнчлэн хүний хөгшрөлтийн үед нугалам хоорондын мөгөөрсөн жийргэвчийн түвшинтэй холбоотой байдаг. Өөр нэг үзэл бодлын дагуу эдэд хөгшрөлтийн эсийн хуримтлалыг апоптозын насжилттай холбоотой эсэргүүцэлтэй холбон тайлбарладаг. Жишээлбэл, хөгшрөлтийн фибробластуудын апоптозын эсэргүүцлийг авч үзсэн бөгөөд энэ нь эцэстээ хэвийн фибробластуудын эрт хөгшрөлт, магадгүй үйл ажиллагааны алдагдалд хүргэдэг. холбогч эд.
5. Апоптоз нэмэгдэхтэй холбоотой эмгэг
Апоптоз нэмэгдэхтэй холбоотой өвчний нэг бүлэг бол цусны тогтолцооны эмгэг юм . Ихэнх тохиолдолд эмгэг процесс нь ясны чөмөгний удам угсаатны эсүүдийн апоптозоор дамжин нас барсны үр дүнд үүсдэг. Тэдний үхлийн шалтгаан нь амьд үлдэх хүчин зүйл байхгүйтэй холбоотой юм. Энэ төрлийн эмгэг нь апластик цус багадалт үүсэхэд хүргэдэг; төмөр, фолийн хүчил, В12 витамины дутагдлаас үүдэлтэй цус багадалт; талассеми; тромбоцитопени; лимфопени; нейтропени; панцитопени. Т-лимфоцитын апоптозыг хөгжүүлэхэд бэлэн болсон нь олон төвт Кастлман өвчний үед илэрсэн.
Зарим халдварт өвчний хөгжил нь зөвхөн дарангуйлал төдийгүй, эсрэгээр апоптозын өсөлттэй холбоотой байж болно. Бактерийн эндо- ба экзотоксин нь програмчлагдсан эсийн үхлийг өдөөгч болдог. Сепсисын үед их хэмжээний апоптоз үүсдэг. Апоптозоор лимфоцитын үхэл нь ДОХ-ын хурдацтай явцтай эерэг хамааралтай байдаг. .
Эмгэг судлалын тусдаа бүлэг нь өвчин эмгэгээс бүрддэг мэдрэлийн системапоптозын үр дүнд мэдрэлийн эд эсийн тодорхой хэсгүүдийн хатингарлаас үүдэлтэй. Ийм өвчний жишээнд хажуугийн амиотрофын склероз, Альцгеймерийн өвчин, нугасны булчингийн атрофи гэх мэт орно.
Апоптоз нь шигдээсийн эхний үе дэх миоцитын үхлийн зонхилох хэлбэр юм. Туршилтын мэдээлэлд үндэслэн кардиомиоцитын программчлагдсан үхэл нь гипокси, ишеми, эсийн кальцийн хэт ачаалал, үрэвсэл, хорт бодисоос үүдэлтэй болохыг тогтоожээ. Хортой (архины) гепатитын үйл явцад апоптоз бас чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.
Апоптозын өсөлтөөс үүдэлтэй хэд хэдэн эмгэг процессууд нь гадны апоптоген хүчин зүйлсээр өдөөгддөг . Ионжуулагч цацрагийн нөлөөн дор апоптоз урагшилдаг. Энэ тохиолдолд лимфоид эсүүд голчлон үхэж, дархлааны хомсдол үүсдэг. Хавдрын эмчилгээнд хэрэглэдэг хими эмчилгээний олон эм, түүнчлэн янз бүрийн өвчнийг эмчлэхэд хэрэглэдэг дааврын бэлдмэлүүд ижил төстэй нөлөө үзүүлдэг.
6. PCD-ийн бусад хэлбэрүүд (програмчлагдсан эсийн үхэл)
Аутофаги
· Үхжил
Нөхцөл « Аутофаги » (Автофаги гэдэг нь грек үгнээс гаралтай: "Авто", өөрөө гэсэн утгатай, "фагеин" "шингээх" гэсэн утгатай) нь "хөгширсөн" эсвэл гэмтсэн молекулууд эсвэл өөрийн эсийн органеллуудын лизосом дахь шингээлт, боловсруулалтыг хэлдэг. Аутофаги нь эсийн молекул ба органеллуудын шинэчлэлтийн зайлшгүй хэсэг юм (шинэ молекул, органелл үүсэхтэй хамт). Эсийн доторх бодис нь эхлээд эндоплазмын торлог бүрхэвчийн мембранаас үүссэн цэврүүтүүдэд нэгдэж, дараа нь эдгээр цэврүүнүүд лизосомтой нийлдэг. Элэгний эс бүрт өдөрт 100 орчим митохондри устдаг (бүх митохондрийн C/20 хэсэг).
Үрэвслийн процессын үед эсийн мембраны бүтэц, түүний дотор лизосомын мембранууд гэмтдэг. Лизосомын ферментүүд ялгарч, эсийг задалдаг; Энэ үйл явц нь шархлаа үүсэхэд хувь нэмэр оруулж болно. Ревматоид артрит, миодистрофи, миокардийн шигдээс зэрэг өвчний үед холбогч эдийн матрицыг устгах нь лизосомын ферментийг ялгаруулахтай холбоотой юм. Нөгөөтэйгүүр, гетерофаги ба аутофаги нь үхсэн эсүүд эсвэл эсийн хэсгүүдийг арилгах замаар шархыг эдгээх, үрэвслийн эдийг гэмтээдэг. Эндоцитоз ба лизосомын чухал үүргүүдийн нэг нь эсийн гадаргуу дээр ил гарсан рецепторуудын тоог зохицуулахтай холбоотой юм.
Үхжил (Грек хэлнээс. ??????- үхсэн), эсвэл үхсэн ?үхэл гэдэг нь аливаа экзо болон эндоген гэмтлийн үр дүнд амьд организмын эд эсийн орон нутгийн үхлээр илэрхийлэгддэг эмгэг процесс юм.
Үхжил нь цитоплазмын уургийн хавдар, денатураци, коагуляци, эсийн органелл, эцэст нь бүхэл эсийг устгах замаар илэрдэг. Эд эсийн үхжил гэмтлийн хамгийн түгээмэл шалтгаанууд нь цусны хангамжийг зогсоох (зүрхний шигдээс, гангрена үүсгэдэг) ба бактери, вирусын эмгэг төрүүлэгч бүтээгдэхүүн (хорт бодис, хэт мэдрэгшил үүсгэдэг уураг гэх мэт) өртөх явдал юм.
7. Үхжил ба апоптозын ялгаа
Апоптоз ба үхжил хоёрын ялгаа нь тэдгээрийн илрэл, биохими, генетик, морфологи, эмнэлзүйн урвалын ялгаатай холбоотой байдаг. Апоптоз ба үхжил хоёрын гол ялгаа нь апоптоз нь зөвхөн бие даасан эсүүд эсвэл тэдгээрийн бөөгнөрөлүүдэд тархдаг бол үхжил нь эсийн нэг хэсгээс эрхтэн хүртэлх хэсгийг устгадагт оршино.
Апоптоз нь тодорхой генетикийн үйл явдлын үед эсэд тохиолддог бөгөөд олон талаараа хангалттай дүн шинжилгээ хийгээгүй байна. Апоптозын үед эсийн онкоген (c-fos, c-myc, c-bcl-2) ба аниононкоген (p53) -аас эсийн үржил, ялгах үүрэгтэй генийн илэрхийлэл нэмэгддэг. Эсийн онкоген идэвхжсэнээр эсийн пролифераци нэмэгдэх ёстой боловч p53 анткогений зэрэгцээ идэвхжсэнээр апоптоз үүсдэг. Генүүдийн хоорондын тайлбарласан харилцаа нь эсийн генетикийн аппаратад бий болсон эсийн тархалт, үхлийн үйл явцыг зохицуулах боломжийг харуулж байна. Генүүдийн хоорондын харилцан үйлчлэл нь тэдгээрийн уургийн нэгдлүүдээр дамждаг тул апоптозын үед эсэд уургийн нийлэгжилт нэмэгддэг. Энэ процессыг дарангуйлах нь апоптозоос сэргийлж чадна.
Апоптоз ба үхжил хоёрын морфологийн ялгаа. Эдгээр ялгаа нь үндсэндээ хэт бүтцийн өөрчлөлттэй холбоотой. Гэхдээ энэ нь апоптозыг гэрлийн оптик түвшинд ажиглах боломжгүй гэсэн үг биш юм. Гэрлийн микроскопоор апоптозын төлөвт байгаа эсүүд ба тэдгээрийн хэсгүүд (апоптозын биетүүд) нь жижиг хэмжээтэй, лимфоцитын хэмжээтэй харьцуулахад өндөр цөмийн цитоплазмын харьцаатай, бөөрөнхий хэлбэртэй, конденсацсан хроматин ба цитоплазмаар ялгагдана. Мөн мэдэгдэхүйц ялгаа нь апоптозын үрэвслийн хариу урвал байхгүй байх явдал юм.
Апоптоз ба үхжил хоёрын хэт бүтцийн ялгаа. Дараах хэт бүтцийн ялгаа байдаг. - эсийн гадаргуугийн тусгай бүтэц алдагдах - микровилли, эс хоорондын контактууд. Эс нь бөөрөнхий хэлбэртэй болж, хөрш зэргэлдээ эсүүдтэй холбоогоо алддаг. Үхжилтээс ялгаатай нь бид бие даасан эсийн өөрчлөлтийн талаар үргэлж ярьдаг.
- Цитоплазмын органеллуудын конденсацийн улмаас эсийн хэмжээ багасдаг; Мөн эсийн хэлбэр өөрчлөгддөг. Ихэнхдээ эс нь хэд хэдэн апоптозын биед хуваагддаг бөгөөд тэдгээр нь тус бүр нь давхар хэлхээтэй цөмийн мембранаар хязгаарлагддаг цөмийн өөрийн гэсэн хэсэгтэй, бие даасан органеллуудтай байдаг.
Апоптоз нь үхжилээс ялгаатай нь органеллуудын бүрэн бүтэн байдал, хадгалалттай байдаг. Митохондри хавагдаггүй, дотоод мембран нь хагардаггүй. Апоптозын шинж чанар нь рибосомыг хагас кристаллоид бүтэц болгон нэгтгэх, мембрантай параллель байрлах цитолеммын доор микрофиламентийн багц үүсэх зэрэг хэт бүтцийн өөрчлөлтүүд юм. Бараг үргэлж, эсээс зайлуулж, шингэнээр дүүрсэн бөмбөлөгүүд үүсч, агрануляр эндоплазмын торлог бүрхэвч богино хугацаанд өргөжиж байдаг. Сканнердсан электрон микроскопоор үзэхэд эсийн гадаргуу нь тогоо шиг цухуйсан хэсгүүдийг олж авдаг. - Апоптоз ба үхжил хоёрын хамгийн гайхалтай ялгаа нь кариолемма дор хагас бөмбөлөг, бөөгнөрөл хэлбэрээр өтгөрдөг цөмийн хроматин өөрчлөгдсөнтэй холбоотой. Цөмд цөмөөс гардаг транскрипцийн цогцолбороос үүссэн осмиофилик биетүүд олддог. Цөм нь хэлбэрээ өөрчилдөг, хагархай, хэлтэрхий болж, цөмийн нүх нь зөвхөн хроматины ирмэггүй хэсэгт төвлөрдөг.
Апоптозын төлөвт байгаа эс нь хөрш паренхим ба стромын эсүүд, ялангуяа макрофагуудын хувьд фагоцитозын объект болдог. Фагоцитоз маш хурдан явагддаг тул in vivo нөхцөлд апоптоз эсүүд хэдэн минутын турш хадгалагддаг тул тэдгээрийг ажиглахад хэцүү болгодог.
Дүгнэлт
Олон эст организмын эс бүрийн генетикийн аппаратад байдаг тусгай хөтөлбөр, энэ нь тодорхой нөхцөлд эсийн үхэлд хүргэдэг. Хэвийн хөгжлийн явцад энэхүү хөтөлбөр нь хэт их үүссэн эсүүд - "ажилгүй" эсүүд, түүнчлэн нийгэмд тустай ажил хийхээ больсон "тэтгэвэр авагчид" эсийг арилгахад чиглэгддэг. Бусад чухал функцэсийн үхэл - генетикийн аппаратын бүтэц, үйл ажиллагааг ноцтой зөрчсөн "тахир дутуу" эсүүд ба "диссидент" эсүүдийг зайлуулах. Ялангуяа апоптоз нь хорт хавдраас өөрийгөө урьдчилан сэргийлэх үндсэн механизмын нэг юм.
Програмчлагдсан эсийн үхлийн систем нь дархлааны чухал хүчин зүйл юм, учир нь халдвар авсан эс үхэх нь халдварын бүх биед тархахаас сэргийлдэг. Өөр нэг зүйл бол зарим халдварт бодисууд халдвар авсан эсийг дутуу үхэхээс урьдчилан сэргийлэх тусгай арга хэмжээг боловсруулсан явдал юм. Програмчлагдсан эсийн үхлийн тогтолцооны зөрчил нь ноцтой эмгэгийн шалтгаан болдог. Апоптозын чадвар сулрах нь хорт хавдар үүсэхэд хүргэдэг. Зарим өвчин, ялангуяа мэдрэлийн системийн дегенератив гэмтэл нь хэт их апоптозын үр дагавар юм.
Эсийн үхлийн хөтөлбөрт нөлөөлөх нь эмийн эмчилгээний ирээдүйтэй талбар юм. Тиймээс хорт хавдрын эсрэг эмчилгээний нэг чухал үүрэг бол апоптозын системийг өдөөх явдал юм. Бусад тохиолдолд эмчийн үүрэг бол эсрэгээр бие махбодид хортой эсийн амиа хорлохоос урьдчилан сэргийлэх явдал юм. Тиймээс эс тус бүрийн зарим бүрэлдэхүүн хэсэг нь гавлын яс, хөндлөвчний микроскоп дүрсийг зүй ёсоор харуулж чаддаг байв. Гэсэн хэдий ч ийм үхлийн аюултай механизм байгаа нь зайлшгүй нөхцөл байдал төдийгүй эцсийн эцэст туйлын таатай нөхцөл гэдгийг хүлээн зөвшөөрөх хэрэгтэй. Програмчлагдсан эсийн үхлийн системгүйгээр чи бид хоёр төрсөн шигээ төрөх боломжгүй. Хожуу амьдралынхаа туршид бидний бие махбод дахь эмх цэгцийг хадгалах нь бидний эсүүд программчлагдсан үхлийг даван туулах чадвараас ихээхэн хамаардаг.
Ашигласан уран зохиолын жагсаалт
1.А.В. Гордеева, Ю.А. Лабас, Р.А.Звягилская: "НЭГ ЭСИЙН ОРГАНИЗМИЙН АПОПТОЗ: МЕХАНИЗМ БА ХУВЬСАЛ" тойм. нэрэмжит Биохимийн хүрээлэн. А.Н. Бах RAS, Москва, 2004 он.
2.Анисимов В.Н.: "Хөгшрөлтийн молекул ба физиологийн механизмууд" 2 Т., Санкт-Петербург, 2008, 2-р хэвлэл өргөжүүлж, засварласан.
.БА. Агол: "Генетикийн програмчлагдсан эсийн үхэл", Москвагийн Улсын Их Сургууль. М.В. Ломоносов, Соровскийн боловсролын сэтгүүл No6, 2006 он.
.Програмчлагдсан эсийн үхэл дэх хөхний даруулга M. Митохондри: үхлийн янз бүрийн механизмууд / M. Bra, B. Queenan, S.A. Сүзин // Биохими. 2005. - Т.70. - Үгүй 2.
.Лушников Е.Ф. Эсийн үхэл (апоптоз) / E.F. Лушников, А.Ю. Абросимов. М .: Анагаах ухаан, 2001. - 192 х.
.#"зөвтгөх">. #"зөвтгөх">. #"зөвтгөх">9. #"зөвтгөх">10. #"зөвтгөх">. http://tsitologiya.cytspb.rssi.ru/49_5/shirokova.pdf
Багшлах
Сэдвийг судлахад тусламж хэрэгтэй байна уу?
Манай мэргэжилтнүүд таны сонирхсон сэдвээр зөвлөгөө өгөх эсвэл сургалтын үйлчилгээ үзүүлэх болно.
Өргөдлөө илгээнэ үүзөвлөгөө авах боломжийн талаар олж мэдэхийн тулд яг одоо сэдвийг зааж өгч байна.
Апоптоз нь эсийн программчлагдсан үхэл юм (эсийн гаднах эсвэл доторх хүчин зүйлийн нөлөөн дор эхэлдэг) бөгөөд түүний хөгжилд генетикийн программчлагдсан эсийн доторх тусгай механизм идэвхтэй үүрэг гүйцэтгэдэг.. Энэ нь үхжилээс ялгаатай нь тодорхой зүйлийг шаарддаг идэвхтэй үйл явц юм энерги зарцуулалт. Эхэндээ тэд ойлголтуудыг хооронд нь ялгахыг хичээсэн " програмчлагдсан эсийн үхэл"Ба" апоптоз": эхний нэр томъёо нь үр хөврөлийн үед эсийг устгах, хоёр дахь нь зөвхөн боловсорч гүйцсэн ялгаатай эсүүдийн програмчлагдсан үхэл юм. Үүнд практик ач холбогдол байхгүй нь тодорхой болсон (эсийн үхлийн хөгжлийн механизм нь адилхан) бөгөөд энэ хоёр ойлголт ижил утгатай болсон боловч энэ холбоо нь маргаангүй юм.
Хэвийн болон эмгэгийн нөхцөлд эсийн (болон организмын) амьдралын апоптозын үүргийн талаархи материалыг танилцуулж эхлэхээсээ өмнө апоптозын механизмыг авч үзэх болно. Тэдгээрийн хэрэгжилтийг дараах үе шатуудыг аажмаар хөгжүүлэх хэлбэрээр танилцуулж болно.
1-р шат – эхлэл (индукцийн) үе шат .
Апоптозыг өдөөдөг дохионы гарал үүслээс хамааран дараахь зүйлүүд байдаг.
апоптозын эсийн доторх өдөөгч. Тэдгээрийн дотроос хамгийн алдартай нь - янз бүрийн төрөлцацраг туяа, илүүдэл H +, азотын исэл, хүчилтөрөгч ба липидийн чөлөөт радикалууд, гипертерми гэх мэт. Эдгээр нь бүгд янз бүрийн шалтгаан болдог. хромосомын гэмтэл(ДНХ-ийн эвдрэл, түүний конформацийн эмгэг гэх мэт) ба эсийн доторх мембранууд(ялангуяа митохондри). Өөрөөр хэлбэл, энэ тохиолдолд апоптозын шалтгаан нь "эсийн өөрөө хангалтгүй байдал" юм (Мушкамбиров Н.П., Кузнецов С.Л., 2003). Түүнээс гадна эсийн бүтцэд гэмтэл учруулах нь нэлээд хүчтэй байх ёстой, гэхдээ хор хөнөөлгүй. Эс нь энерги болон материаллаг нөөцапоптозын ген ба түүний эффектор механизмыг идэвхжүүлэх. Програмчлагдсан эсийн үхлийг өдөөх эсийн доторх замыг "гэж нэрлэж болно. дотроос апоптоз»;
апоптозын трансмембран өдөөлт, өөрөөр хэлбэл, энэ тохиолдолд мембран эсвэл эсийн доторх рецептороор дамждаг гадаад "дохио" -оор идэвхждэг. Эс нь амьдрах чадвартай байж болох ч бүхэл бүтэн организмын үүднээс эсвэл апоптозын "алдаатай" өдөөлтийн үүднээс энэ нь үхэх ёстой. Энэ төрлийн апоптозыг " тушаалаар апоптоз».
Трансмембран өдөөлтийг дараахь байдлаар хуваана.
« сөрөг» дохио. Эсийн хэвийн үйл ажиллагаа, түүний хуваагдал, нөхөн үржихүйн зохицуулалтын хувьд янз бүрийн биологийн идэвхт бодисын рецептороор дамжуулан түүнд нөлөөлөх шаардлагатай: өсөлтийн хүчин зүйл, цитокин, гормон. Бусад нөлөөний дунд тэд эсийн үхлийн механизмыг дарангуйлдаг. Мэдээжийн хэрэг, эдгээр биологийн идэвхт бодисын дутагдал эсвэл дутагдал нь програмчлагдсан эсийн үхлийн механизмыг идэвхжүүлдэг;
« эерэг» дохио. TNFα, глюкокортикоид, зарим антиген, наалдсан уураг гэх мэт дохионы молекулууд эсийн рецепторуудтай харилцан үйлчилсний дараа апоптозын хөтөлбөрийг өдөөж болно.
Эсийн мембран дээр рецепторуудын бүлэг байдаг бөгөөд тэдгээрийн үүрэг нь апоптозыг хөгжүүлэх дохио дамжуулах явдал юм. Эдгээр нь жишээлбэл, DR бүлгийн уураг (үхлийн рецепто - " үхлийн рецепторууд"): DR 3, DR 4, DR 5. Хамгийн сайн судлагдсан нь Fas рецептор бөгөөд эсийн гадаргуу дээр (гепатоцит) аяндаа эсвэл идэвхжүүлэлтийн нөлөөн дор (боловсорч гүйцсэн лимфоцит) гарч ирдэг. Fas рецептор нь алуурчин Т эсийн Fas рецептор (лиганд)-тай харьцахдаа зорилтот эсийн үхлийн хөтөлбөрийг эхлүүлдэг. Гэсэн хэдий ч дархлааны системээс тусгаарлагдсан хэсэгт Fas рецепторын Fas лигандтай харилцан үйлчлэл нь Т-алуурчин өөрөө үхэлд хүргэдэг (доороос үзнэ үү).
Нөхцөл байдлаас шалтгаалан зарим апоптозын дохионы молекулууд нь эсрэгээр програмчлагдсан эсийн үхлийн хөгжлийг саатуулж болно гэдгийг санах нь зүйтэй. Хоёрдмол байдал(эсрэг чанаруудын давхар илрэл) нь TNF, IL-2, интерферон γ гэх мэт шинж чанартай байдаг.
Эритроцит, ялтас, лейкоцит, түүнчлэн уушиг, арьсны эсүүдийн мембран дээр тусгай маркер антиген. Тэд физиологийн синтез хийдэг аутоэсрэгбие, мөн тэд үүргээ гүйцэтгэж байна опсонинууд, эдгээр эсийн фагоцитозыг дэмжих, i.e. эсийн үхэл үүсдэг аутофагоцитоз. Маркерын эсрэгтөрөгч нь "хуучин" (онтогенезийн хөгжилд орсон) болон гэмтсэн эсийн гадаргуу дээр гарч ирдэг бол залуу, гэмтээгүй эсүүдэд байдаггүй. Эдгээр эсрэгтөрөгчийг "хөгшрөлт, гэмтсэн эсийн маркер антиген" эсвэл "гурав дахь туузан уураг" гэж нэрлэдэг. Гурав дахь туузан уургийн харагдах байдал нь эсийн геномоор хянагддаг. Тиймээс аутофагоцитозыг програмчлагдсан эсийн үхлийн хувилбар гэж үзэж болно.
Холимогдохио. Энэ нь эхний болон хоёрдугаар бүлгийн дохионы хосолсон нөлөө юм. Жишээлбэл, апоптоз нь митогоноор (эерэг дохио) идэвхжсэн лимфоцитуудад тохиолддог боловч эсрэгтөрөгчтэй холбоогүй (сөрөг дохио).
2-р шат – програмчлалын үе шат (апоптозын механизмыг хянах, нэгтгэх).
Энэ үе шат нь эхлэлийн дараа ажиглагдсан диаметрийн эсрэг хоёр процессоор тодорхойлогддог. Аль нэг нь тохиолддог:
түүний хөтөлбөрийг идэвхжүүлснээр апоптозын гох дохиог хэрэгжүүлэх (эффекторууд нь каспас ба эндонуклеазууд);
апоптозын гох нөлөөг хаасан.
Програмчлалын үе шатыг гүйцэтгэх үндсэн хоёр сонголт байдаг боловч бие биенээ үгүйсгэхгүй (Зураг 14):
Цагаан будаа. 14. Каспазын каскад ба түүний зорилтууд
R - мембран рецептор; K - каспас, AIF - митохондрийн протеаз; Иш татах C - цитохром c; Апаф-1 - цитоплазмын уураг; IAPs - каспазын дарангуйлагчид
1. Шууд дохио дамжуулах (эсийн геномыг тойрч гарах апоптозын эффектор механизмыг идэвхжүүлэх шууд зам) нь дараахь замаар явагдана.
адаптер уургууд. Жишээлбэл, алуурчин Т эсүүд апоптозыг ингэж өдөөдөг. Энэ нь каспаза-8 (адаптер уураг) -ийг идэвхжүүлдэг. TNF ижил төстэй үйлдэл хийж болно;
цитохром С ба протеаз AIF (митохондрийн протеаз). Тэд гэмтсэн митохондриас гарч, каспас-9-ийг идэвхжүүлдэг;
гранзимууд. Алуурчин Т эсүүд нь зорилтот эсийн плазмалемма дахь суваг үүсгэдэг перфорин уураг нийлэгжүүлдэг. Протеолитик ферментүүд эдгээр сувгаар дамжин эсэд ордог. гранзимууд, ижил T-алуурчаар ялгардаг бөгөөд тэдгээр нь каспас сүлжээний каскадыг өдөөдөг.
2. Шууд бус дохио дамжуулах. Үүнийг эсийн геномыг ашиглан хэрэгжүүлдэг:
апоптозыг дарангуйлдаг уургийн нийлэгжилтийг хянадаг генийг дарангуйлах (Bcl-2, Bcl-XL гэх мэт). Хэвийн эсийн Bcl-2 уураг нь митохондрийн мембраны нэг хэсэг бөгөөд цитохром С ба AIF протеазууд эдгээр органеллуудаас гарах сувгийг хаадаг;
илэрхийлэл, апоптозын идэвхжүүлэгч уургийн нийлэгжилтийг хянадаг генийг идэвхжүүлэх (Bax, Bad, Bak, Rb, P 53 гэх мэт). Тэд эргээд каспазуудыг идэвхжүүлдэг (k-8, k-9).
Зураг дээр. 14-р зурагт каспазыг идэвхжүүлэх каспаза зарчмын ойролцоо диаграммыг үзүүлэв. Эндээс харахад каскад хаанаас ч эхэлсэн түүний гол цэг нь каспаза 3. Мөн 8 ба 9-р каспазаар идэвхждэг. Каспазын гэр бүлд нийтдээ 10 гаруй фермент байдаг. Идэвхгүй төлөвт эсийн цитоплазмд нутагшсан (прокаспаз). Энэ каскадын бүх каспазын байрлал бүрэн тодорхойлогдоогүй тул тэдгээрийн хэд хэдэн нь диаграммд байхгүй байна. Каспаз 3,7,6 (магадгүй тэдгээрийн бусад төрлүүд) идэвхжсэн даруйд апоптозын 3-р үе шат үүсдэг.
3-р шат – хөтөлбөр хэрэгжүүлэх үе шат (гүйцэтгэгч, нөлөөлөгч).
Шууд гүйцэтгэгчид ("эсийн цаазлагч") нь дээр дурдсан каспаз ба эндонуклеазууд юм. Тэдний үйл ажиллагааны (протеолиз) хэрэглэх газрууд нь (Зураг 14):
цитоплазмын уураг - эсийн араг ясны уураг (фодрин ба актин). Фодрины гидролиз нь эсийн гадаргуугийн өөрчлөлтийг тайлбарладаг - плазмалеммагийн "атираат" (түүн дээр нэвчилт ба цухуйсан байдал);
зарим цитоплазмын зохицуулах ферментийн уураг: фосфолипаза А 2, уураг киназа С гэх мэт;
цөмийн уураг. Цөмийн уургийн протеолиз нь апоптозын хөгжилд гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Бүтцийн уураг, репликаци ба засварын ферментийн уураг (ДНХ-уургийн киназа гэх мэт), зохицуулалтын уураг (pRb гэх мэт), эндонуклеаза дарангуйлагч уургууд устдаг.
Идэвхгүй болгох сүүлчийн бүлэг – эндонуклеазыг дарангуйлагч уургууд нь эндонуклеазыг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг, хоёрдугаарт "буу » апоптоз. Одоогийн байдлаар эндонуклеазууд, ялангуяа Са 2+ , Mg 2+ - хамааралтай эндонуклеаз, програмчлагдсан эсийн үхлийн гол фермент гэж үздэг. Энэ нь ДНХ-ийг санамсаргүй газруудад задалдаггүй, харин зөвхөн холбогч хэсгүүдэд (нуклеосомуудын хоорондох холболтын бүсүүдийг) задалдаг. Тиймээс хроматин нь задралд ордоггүй, харин зөвхөн хуваагдмал байдаг нь апоптозын өвөрмөц, бүтцийн шинж чанарыг тодорхойлдог.
Эс дэх уураг ба хроматиныг устгасны улмаас янз бүрийн хэлтэрхийнүүд үүсч, үүнээс нахиа үүсдэг - апоптозын бие. Эдгээр нь цитоплазм, органелл, хроматин гэх мэт үлдэгдэл агуулдаг.
4-р шат – үе шат апоптозын биеийг зайлуулах (эсийн хэсгүүд).
Лигандууд нь апоптозын биетүүдийн гадаргуу дээр илэрдэг бөгөөд фагоцит рецепторуудаар хүлээн зөвшөөрөгддөг. Үхсэн эсийн хэсгүүдийг илрүүлэх, шингээх, метаболизм хийх үйл явц харьцангуй хурдан явагддаг. Энэ нь үхсэн эсийн агууламж руу орохоос зайлсхийхэд тусална орчинулмаар дээр дурдсанчлан үрэвсэлт үйл явц хөгждөггүй. Эс нь "хөршүүддээ" саад учруулахгүйгээр "тайван" өнгөрдөг ("чимээгүй амиа хорлох").
Програмчлагдсан эсийн үхэл нь олон хүмүүсийн хувьд чухал юм физиологийн процессууд . Апоптозтой холбоотой:
морфогенезийн үйл явцыг хэвийн байлгах– үр хөврөл (суулгац, органогенез) ба метаморфозын үед програмчлагдсан эсийн үхэл;
эсийн гомеостазыг хадгалах(удамшлын эмгэг, вирусын халдвартай эсийг устгах гэх мэт). Апоптоз нь боловсорч гүйцсэн эд, эрхтэн дэх митозуудын физиологийн оролцоо, тэнцвэрт байдлыг тайлбарладаг. Жишээлбэл, идэвхтэй үржиж, өөрийгөө шинэчлэх популяцид эсийн үхэл - гэдэсний хучуур эдийн эсүүд, боловсорсон лейкоцитууд, эритроцитууд. Гормоноос хамааралтай инволюци - сарын тэмдгийн мөчлөгийн төгсгөлд эндометрийн үхэл;
популяцийн доторх эсийн сортын сонголт.Жишээлбэл, дархлааны тогтолцооны эсрэгтөрөгчийн өвөрмөц бүрэлдэхүүн хэсэг үүсэх, түүний эффектийн механизмын хэрэгжилтийг хянах. Апоптозын тусламжтайгаар биед шаардлагагүй, аюултай (автоагрессив) лимфоцитын клоныг устгадаг. Харьцангуй саяхан (Griffith T.S., 1997) "дархлаагүй" хэсгийг (нүд ба төмсөгний дотоод орчин) хамгаалахад програмчлагдсан эсийн үхэл чухал болохыг харуулсан. Эдгээр бүсүүдийн гисто-гематологийн саадыг даван туулахад (энэ нь ховор тохиолддог) эффектор Т-лимфоцитууд үхдэг (дээрхийг үзнэ үү). Тэдний үхлийн механизмыг идэвхжүүлэх нь саад тотгор эсүүдийн Fas лиганд нь Т лимфоцитын Fas рецепторуудтай харилцан үйлчлэлцэж, улмаар аутоагресси үүсэхээс сэргийлдэг.
Апоптозын үүрэг эмгэг судлалын хувьд болон апоптозын сулралтай холбоотой янз бүрийн өвчний төрлийг диаграмм (Зураг 15) болон Хүснэгт 1 хэлбэрээр үзүүлэв.
Мэдээжийн хэрэг, эмгэг судлалын апоптозын ач холбогдол нь үхжилээс бага байдаг (магадгүй энэ нь ийм мэдлэг дутмаг байгаатай холбоотой). Гэсэн хэдий ч түүний эмгэг судлалын асуудал нь арай өөр шинж чанартай байдаг: энэ нь апоптозын хүндийн зэргээр үнэлэгддэг - зарим өвчний үед эрчимжих буюу сулрах.
Апоптозпрограмчлагдсан эсийн үхэл гэж нэрлэдэг. Энэ үйл явц нь биеийн өсөлт, хөгжилд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг, учир нь эд эс боловсорч гүйцсэнээр зарим эсүүд үхэж, илүү ялгаатай, мэргэшсэн эсүүд рүү шилжих ёстой.
Хэрэв эс үхэхгүй, үхэшгүй болбол хөгжиж болно хорт хавдар. Апоптозыг анх 1970-аад онд тодорхойлсон боловч саяхан судлаачид организмын хөгжил, эд эсийн ялгаралт, хорт хавдар үүсэхэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг олж мэдэв.
Сонирхол апоптозЭнэ үйл явц нь хорт хавдрын өөрчлөлтөд оролцдог генүүд, тухайлбал онкоген, прото-онкоген, дарангуйлагч генүүдийн хяналтанд байдаг нь тодорхой болсон үед нэмэгдсэн. Эдгээр генүүдийн ихэнх нь организмын хөгжлийн явцад идэвхтэй байдаг нь тодорхой юм.
Сурдаг гэж үздэг апоптозтүүнийг зохицуулах арга замууд нь биеийн хөгжил, хөгшрөлтийн механизмыг ойлгох боломжийг бидэнд олгоно. Програмчлагдсан эсийн үхэлд эсийн хяналт алдагдах нь хавдар үүсэхэд хүргэдэг.
Апоптоз- хэвийн эдэд эсийг устгах үүрэгтэй эсийн үхлийн тусгай төрөл. Гэсэн хэдий ч энэ үйл явц нь эмгэг процессуудад ажиглагддаг. Гистологийн хувьд энэ нь эсийн бууралт, эсийн мембраныг буллезаар устгах, эсийн цөмийн конденсацаар илэрдэг.
Үр дүнд нь, апоптозын бие, бүрэн бүтэн органелл агуулсан; хүрээлэн буй эсүүд эдгээр биеийг фагоцитоз болгодог. Апоптоз нь үрэвсэл дагалддаггүй бөгөөд энэ нь түүнийг үхжилээс ялгадаг. Сүүлийнх нь эсийн хаван, түүний бүх бүтцийг устгах, үрэвслийн хариу урвалыг хөгжүүлэх замаар дагалддаг.
Молекулын түвшинд хэзээ апоптозгеномыг хамгийн жижиг хэсгүүдэд өөрөө устгах нь эсийн ферментээр явагддаг; Үүний үр дүнд полиакриламидын гель дэх эсийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн электрофорез нь ДНХ-ийн хэсгүүдийн өвөрмөц "шат" -ыг илрүүлдэг.
Апоптозбиеийн хэвийн өсөлт, түүнчлэн хорт хавдрын хөгжил, даамжрахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Хортой эсүүдэд аяндаа апоптоз үүсч, өсөлтийг нь удаашруулдаг.
Энэ үйл явцын эрч хүч хавдрын цацраг туяагаар нэмэгддэг, даавар, хими эмчилгээ хийх, хавдар халах үед. Хорт хавдрын үед апоптоз нь хорт хавдар үүсгэгч ДНХ-ийн өөрчлөлт гарсан эсийг устгах механизм юм.
Гэсэн хэдий ч хэрэв тэр блоклосонэсвэл сэтгэлээр унасан мутациҮүнийг хянадаг генүүд, тухайлбал BCL2 эсвэл TP53, дараа нь эдгээр эсүүд тодорхойгүй хугацаагаар мутацыг чөлөөтэй хувааж, хуримтлуулах чадвартай. Ийм генетикийн тогтворгүй байдал - эрт үе шатхорт хавдрын хөгжил.
Олон орчин үеийн аргуудэмчилгээ, жишээ нь радиальТэгээд хими эмчилгээ, ДНХ-г гэмтээх замаар эсийг устгах зорилготой. BCL2 эсвэл TP53 генийн мутаци нь эсийн үхлийг дарангуйлдаг тул эмчилгээний үр нөлөөг бууруулдаг.
Үйл явцын талаар илүү гүнзгий ойлголттой болно програмчлагдсан эсийн үхэлшинэ, илүү хөгжилд хүргэж болзошгүй үр дүнтэй аргуудэмчилгээ. Апоптозын дарангуйлагчид (жишээлбэл, BCL2 прото-онкоген) нь хорт хавдрын эсрэг эмэнд тэсвэртэй байдлыг бий болгож, хэвийн бус ДНХ бүхий эсүүдийг амьд үлдэх боломжийг олгодог.
Цаашид дарангуйлах өөр механизмууд илрэх бололтой. Энэ үйл явц нь биологийн уран зохиолд ямар нэг хуурмаг зүйлийг тусгасан гэж бодож болохгүй бөгөөд энэ нэр томъёо нь үхжилээс бусад эсийн үхлийг тодорхойлоход л хэрэглэгддэг. Апоптоз бол молекулын түвшинд хянагддаг үндсэн процесс бөгөөд үүнийг тайлж, эмнэлгийн зорилгоор ашиглах боломжтой гэж найдаж байна. Апоптозын боломжит механизмуудыг зурагт үзүүлэв.
Апоптозын боломжит механизм ба түүнийг хянах хүчин зүйлүүд. Эсийн гаднах дохио нь BCL2, BCL-xL, BAX молекулуудтай холбоотой үйл явдлын цувааг өдөөдөг.
Энэ нь програмчлагдсан эсийн үхэлд хүргэдэг.
Энэ механизмыг олон үе шатанд хааж, эсийг үхэшгүй мөнх болгодог.
ICE - интерлейкин-1b-хувиргагч фермент.
ID: 2017-06-7-A-13064
Эх нийтлэл (сул бүтэц)
Булудова М.В., Полутов В.Е.
Саратовын Улсын Анагаах Ухааны Их Сургуулийн нэрэмжит Дээд боловсролын Холбооны улсын төсвийн боловсролын байгууллага. БА. Разумовскийн нэрэмжит ОХУ-ын Эрүүл мэндийн яам, Патологийн физиологийн тэнхим. А.А. Богомолец
Дүгнэлт
Энэхүү бүтээл нь апоптозын хөгжлийн механизм, түүний үхжилээс үндсэн ялгаа, лимфоид болон бусад пролиферацитай эдэд эсийн гомеостазыг хадгалахад чухал ач холбогдолтой талаархи өнөөгийн уран зохиолын өгөгдлийг толилуулж байна.
Түлхүүр үгс
Апоптоз, үхжил, хөгжлийн механизм, апоптозын өдөөгч.
Нийтлэл
Апоптоз нь эсийн үхлийн нэг хэлбэр бөгөөд түүний хэмжээ багасах, хроматин конденсацлах, хуваагдах, эсийн агууламжийг хүрээлэн буй орчинд гаргахгүйгээр цитоплазмын мембран нягтрах зэргээр илэрдэг. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Барсуков В.Ю., 2011).
Апоптоз нь үр хөврөлийн болон онтогенетик хөгжлийн үйл явцад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг, янз бүрийн морфогенетик үйл явцын үед тохиолддог бөгөөд лимфоид эд болон бусад пролиферацийн эдэд эсийн гомеостазыг хангадаг. Үр хөврөл үүсэх явцад апоптозын сулрал нь ургийн доторх үхэл, төрөлхийн гажиг, янз бүрийн өвчин, түүний дотор хорт хавдар үүсгэдэг.
Эсийн үхлийн хоёр төрөл байдаг: апоптоз ба үхжил. Үндсэн ялгаа нь дараах байдалтай байна: үхжил нь төлөвлөгдөөгүй үйл явдлын үр дүн бөгөөд аяндаа үүсдэг, апоптоз нь тодорхой зохицуулалттай, генетикийн хувьд тодорхойлогдсон эсийг устгах үйл явц хэлбэрээр үүсдэг. Апоптозын өвөрмөц морфологийн шинж чанар нь цөмийн нуралт юм. Хроматин нь цөмийн захын эргэн тойронд хавирган сар хэлбэртэй суперконденсац болж, энэ үед ДНХ-ийн хуваагдал эхэлдэг. Онцлог шинж чанаруудҮүнийг үхжилээс ялгах боломжийг олгодог апоптоз нь:
а) фосфатидилсерин нь цитоплазмын мембраны дотоод нэг давхаргаас гаднах нэг давхарга руу шилжих; митохондрийн мембран хоорондын зайнаас цитоплазм руу цитохром С ялгарах
б) цистеины протеиназа (каспаз) идэвхжих
в) реактив хүчилтөрөгчийн төрлүүд үүсэх
г) цитоплазмын мембраны үрчлээс (цэврүүтэх).
д) цөмийг хэсэг болгон задлах
е) эсийн доторх агууламж бүхий цэврүүт эсүүд хуваагдах - апоптозын бие
g) апоптозын биеийг үхжилтэй адил бичил орчны фагоцит эсүүд барьж авдаг. Апоптозын хөгжилд эсийн агууламж гарахгүй, үрэвсэл үүсэхгүй. Үхжил нь ихэвчлэн бүлэг эсүүдэд тархдаг бол апоптоз нь бие даасан эсүүдтэй холбоотой сонгомол шинж чанартай байдаг (Дмитриева Л.А., Максимовский Ю.М., 2009).
Апоптозын үе шатууд
Эхлэх үе шат. Энэ үе шатанд эмгэг төрүүлэгч нь өөрөө мэдээллийн дохио эсвэл эсэд дохио үүсгэж, эсийн доторх зохицуулалтын бүтэц, молекулуудад дамжуулдаг. Апоптозыг эхлүүлдэг өдөөгч нь трансмембран эсвэл эсийн доторх байж болно. Трансмембран дохиог сөрөг ба эерэг гэж хуваадаг. Сөрөг дохио нь эсийн хуваагдал, боловсрох явцыг зохицуулдаг янз бүрийн өсөлтийн хүчин зүйлсийн эсэд үзүүлэх нөлөө байхгүй эсвэл зогсоход хүргэдэг. Эерэг дохио нь апоптозын хөтөлбөрийг эхлүүлдэг. Тиймээс TNFα (FasL) нь түүний мембран рецептор CD95 (Fas) -тай холбогдон эсийн үхлийн хөтөлбөрийг идэвхжүүлдэг. Апоптозын эсийн доторх өдөөлтүүдийн дунд илүүдэл H+, липидийн чөлөөт радикалууд болон бусад бодисууд, өндөр температур, эсийн доторх вирус ба гормонууд нь цөмийн рецепторууд (жишээлбэл, глюкокортикоидууд).
Програмчлалын үе шат.Энэ үе шатанд тусгай уургууд нь гүйцэтгэх функцийг идэвхжүүлснээр апоптозын дохиог хэрэгжүүлдэг эсвэл үхэлд хүргэж болзошгүй дохиог хаадаг. Програмчлалын үе шатыг хэрэгжүүлэх хоёр сонголт байдаг: 1) эффектор каспаз ба эндонуклеазыг шууд идэвхжүүлэх замаар (эсийн геномыг тойрч гарах) ба 2) геномоор дамжсан дохиог эффектор каспаз ба эндонуклеаз руу дамжуулах. Шууд дохио дамжуулалт нь адаптерийн уураг, гранзим ба цитохром С-ээр дамждаг. Шууд бус дохио дамжуулалт нь апоптозын дарангуйлагчийг кодлогч генийг дарангуйлж, апоптозын дэмжигчийг кодлогч генийг идэвхжүүлдэг.
Хөтөлбөрийг хэрэгжүүлэх үе шат нь протеолитик ба нуклеолитик каскадыг идэвхжүүлэх замаар явагддаг эсийн бодит үхлээс бүрдэнэ.
Эсийг "үхэх" процессын шууд гүйцэтгэгчид нь Ca2+, Mg2+-аас хамааралтай эндонуклеазууд ба эффектор каспазууд юм. Апоптозын явцад уураг, хроматин устсаны үр дүнд органелл, цитоплазм, хроматин, цитолеммын үлдэгдэл агуулсан эсийн хэлтэрхийнүүд, өөрөөр хэлбэл апоптозын биетүүд үүсч, нахиалах үед эсүүд устаж үгүй болдог.
Үхсэн эсийн хэсгүүдийг арилгах үе шат.Лигандууд нь фагоцит эсийн рецепторуудтай харилцан үйлчилдэг апоптозын биетүүдийн гадаргуу дээр илэрдэг. Фагоцитууд апоптозын биеийг хурдан илрүүлж, залгиж, устгадаг. Үүний ачаар устгасан эсийн агууламж эс хоорондын орон зайд ордоггүй. (Лихтенштейн А.В., Шапот В.С., 1998).
Апоптозын үйл явдлын нэг нь эсийн цөмд тохиолддог бөгөөд ДНХ-ийн хуваагдлыг агуулдаг. ДНХ-ийн задрал нь янз бүрийн эндонуклеазуудын үйл ажиллагааны илрэлтэй холбоотой апоптозын төгсгөлийн үе шат бөгөөд сүүлийнх нь ДНХ-ийн том хэсгүүд гарч ирэх эсвэл нуклеосом хоорондын ДНХ-ийн задралыг үүсгэдэг. Энэ төрлийн задрал нь Ca2+, Mg2+-аас хамааралтай эндонуклеазыг идэвхжүүлснээр хангагдана гэж үздэг.
Сүүлийн жилүүдэд хийгдсэн судалгаанууд нь тодорхой генетикийн хөтөлбөрийн дагуу явагддаг процесс болох ДНХ-ийн гэмтэлтэй эсийн үхлийн механизмын талаар цоо шинэ санааг бий болгоход хүргэсэн. Энэ програмыг нэвтрүүлэхэд эсийн ДНХ-ийн гэмтэл байгаа тохиолдолд чухал үүрэг p53 уурагт хамаардаг. 53 кДа молекул жинтэй энэ уураг нь эсийн цөмд байршдаг бөгөөд транскрипцийн хүчин зүйлүүдийн нэг юм. Энэ уургийн илэрхийлэл нэмэгдэх нь транскрипцийг зохицуулдаг хэд хэдэн генийг дарангуйлахад хүргэдэг бөгөөд эсийн мөчлөгийн G1 үе шатанд эсийг саатуулахад оролцдог. Хэрэв засварын системийн үйл ажиллагаа хангалтгүй бөгөөд ДНХ-ийн гэмтэл хэвээр байвал ийм эсүүдэд програмчлагдсан эсийн үхэл буюу апоптозыг өдөөдөг бөгөөд энэ нь гэмтсэн ДНХ бүхий эсүүдээс биеийг хамгаалахад хүргэдэг. мутант ба хорт хавдар хувирах чадвартай.
Тиймээс генотоксик бодисын нөлөөн дор p53 нь зөвхөн ДНХ-ийн засварын хугацааг нэмэгдүүлдэг. гэхдээ бас аюултай мутаци бүхий эсүүдээс биеийг хамгаалдаг. (Paukova V.S., Paltseva M.A., Ulumbekova E.G., 2015).
Апоптозын индукцийн механизмууд
Апоптозын зохицуулалтыг гормон, цитокин, ихэнх тохиолдолд геномын шинж чанараар хангадаг. Зорилтот эсэд үзүүлэх дааврын нөлөөг сулруулах эсвэл арилгах нь ихэвчлэн апоптозыг өдөөдөг.
Цитокинууд нь зорилтот эсүүд дээрх тодорхой рецепторуудтай холбогдох үед эсийн үржил, ялгаралтыг зохицуулдаг уурагуудын том бүлэг юм. Цитокинуудыг 3 том бүлэгт хуваадаг: өсөлт, хавдрын үхжилийн хүчин зүйл, спираль цитокинууд. Цитокинуудын эсэд үзүүлэх нөлөө нь тэдгээрийн бүтэц, үйл ажиллагааны ялгаатай байдлаас шалтгаалан хоёрдмол утгатай байдаг: зарим эсийн хувьд хэд хэдэн цитокин нь апоптозын өдөөгч, бусад хүмүүсийн хувьд апоптозын дарангуйлагч болдог. Энэ нь эсийн төрөл, ялгах үе шат, эсийн үйл ажиллагааны төлөв байдлаас хамаарна. (Godwin P.J., Ennis M., Pritchard K.I., 2002).
TNFα гэр бүлийн уургууд нь тусгай рецепторуудтай харилцан үйлчилсний үр дүнд эсийг апоптоз руу хүргэдэг үйл явдлын дараалал хамгийн сайн судлагдсан байдаг. Энэ бүлгийн уургийн томоохон төлөөлөгч бол Fas/Fas-L систем юм. Энэ систем нь эсийн апоптозыг өдөөхөөс өөр үүрэг гүйцэтгэдэггүй гэдгийг тэмдэглэх нь зүйтэй. Fas-ийн Fas-L (лиганд) эсвэл моноклональ эсрэгбиемүүдтэй харилцан үйлчлэл нь эсийн апоптозд хүргэдэг. Лиганд нь рецептортой холбогдох үед цитоплазмын уургийн олигомержилт явагдана: (1) рецептортой холбоотой DD (үхлийн домэйн), (2) адаптер уураг - FADD (Fas-тай холбоотой үхлийн домэйн), DED - үхлийн эффектор домэйн ба ( 3) прокаспаз - 8. (Paukova V.S., Paltseva M.A., Ulumbekova E.G., 2015).
Дархлааны тогтолцооны эсийн апоптозыг зохицуулахад чухал үүрэг нь бусад цитокинууд - интерлейкин, интерферонууд юм. Интерлейкинүүд нь эрүүл ба хорт хавдартай эсүүд болон эсийн шугамын аль алинд нь апоптозыг өдөөдөг болохыг тогтоожээ. Гэсэн хэдий ч зөвхөн апоптозын өдөөгч үүрэг нь интерлейкиний шинж чанараас гадна апоптозоос урьдчилан сэргийлэхэд цитокинуудын адил тод нөлөө ажиглагддаг. Энэ тохиолдолд ижил IL нь апоптозын өдөөгч ба түүний дарангуйлагч хоёулаа байж болно. Жишээлбэл, IL 1 нь эсийн өсөлтийг дарангуйлах тохиолдолд хулганы тимома эсийн апоптозыг өдөөгч, эрчимтэй нөхөн үржих үед ижил эсийн апоптозын дарангуйлагч юм. Эсэд нөлөөлөх интерферонуудын үүрэг бас хоёрдмол утгатай. Зарим тохиолдолд IFN нь апоптоз (ясны чөмөгний эсүүд) үүсгэдэг бол зарим тохиолдолд энэ нь апоптогенийн дохио (хүний захын моноцит) дарангуйлагч болдог.
Тиймээс апоптоз нь тодорхой рецепторын өвөрмөц шинж чанартай эсийг устгахад хүргэдэг механизм юм. (Mironova S.P., Kotelnikov G.P., 2013).
Одоогийн байдлаар апоптозын үйл явцыг эхлүүлэх, хөгжүүлэхэд протеазуудын гол үүрэг гүйцэтгэдэг гэсэн сэтгэгдэл бий. Түүгээр ч барахгүй апоптозын үед эсийн физиологийн хариу урвалаас ялгаатай нь цистеины протеазын ангилалд хамаарах тусгай протеазуудаар катализлагдсан апоптозын шинж чанартай тусгай эргэлт буцалтгүй протеолизийн урвалууд байдаг.
Апоптозыг зохицуулахад удамшлын хүчин зүйлсийн үүрэг
Bcl-2 гэр бүлийн уургийн үүргийг тодруулах нь апоптозын үйл явцын зохицуулалтыг судлахад гол байр суурийг эзэлдэг. Энэ гэр бүлийн уургууд нь апоптозын өдөөгч (Bad, Bax, Bcl-Xs, Bik, Bid, Bak) эсвэл дарангуйлагч (Bcl-2, Bcl-XL) байдаг нь одоо мэдэгдэж байна. Bcl-2 гэр бүлийн уургууд нь байнгын динамик тэнцвэрт байдалд байж, гомо- ба гетеродимеруудыг үүсгэдэг бөгөөд энэ нь эцсийн эцэст эсийн апоптозын хөгжилд нөлөөлдөг. Тиймээс эдгээр уургийн идэвхтэй хэлбэрийн харьцаа нь эсийн амьдрал, үхлийн реостатыг тодорхойлдог гэж үздэг. (Попков В.М., Чеснокова Н.П., Захарова Н.Б., 2016).
Тиймээс апоптоз нь эсийн популяцийг тогтмол байлгах, мөн согогтой эсийг үүсгэх, устгах үүрэгтэй биологийн ерөнхий механизм юм. Апоптозын зохицуулалтыг зөрчих нь апоптозыг нэмэгдүүлэх, эсвэл эсрэгээр дарангуйлахтай холбоотой янз бүрийн өвчинд хүргэдэг. Иймээс энэ үйл явцын янз бүрийн үе шатуудын зохицуулалтын механизмыг судлах нь түүний бие даасан үе шатуудад зохицуулалт, залруулах зорилгоор тодорхой байдлаар нөлөөлөх боломжийг олгоно. Хэрэв эс нь апоптозоос болж үхвэл эмчилгээний арга хэмжээ авах боломжтой, харин үхжилээс болж үхэхгүй гэж ерөнхийд нь хүлээн зөвшөөрдөг. Програмчлагдсан эсийн үхлийн талаархи мэдлэг дээр үндэслэн янз бүрийн төрлийн эсүүдэд энэ үйл явцыг зохицуулахын тулд өргөн хүрээний эмийг ашигладаг.
Апоптозын хоёр сайн тодорхойлогдсон зам байдаг: эсийн үхлийн рецепторууд (гадны зам) ба митохондри (дотоод зам) оролцдог.
Каспазын идэвхжүүлэлт ба апоптоз нь TNF бүлгийн тусгай лигандуудыг тэдгээрийн рецепторуудтай (эсийн үхлийн рецептор) холбосноор өдөөгддөг.
Сээр нуруутан амьтдад каспазын идэвхжилянз бүрийн хэлбэрээр тохиолддог. Доорх зураг нь хоёр сайн мэддэг замыг харуулж байна. Эдгээр нь эсийн үхлийн рецепторын зам (мөн гаднах зам гэж нэрлэдэг) ба митохондрийн зам (дотоод зам) юм. Хоёр замын хооронд хэд хэдэн мэдэгдэхүйц ялгаа байдаг ч тэдгээр нь нэг ижил төстэй талтай бөгөөд тэдгээр нь тус бүр нь өдөөгдсөн ойртох замаар эхлэлийн каспазыг идэвхжүүлж, дараа нь эффектор каспазуудыг идэвхжүүлдэг.
Гэсэн хэдий ч зарим кроссовер байдаг хоёр механизмын хооронд, учир нь эсийн үхлийн рецепторыг хамарсан зам нь митохондрийн замын элементүүдийг агуулж болно.
Эдгээр нь сээр нуруутан амьтдын хавдрын үхжилийн хүчин зүйлийн рецептор (TNFR) бүлгийн дэд бүлэг юм. Үүнд TNFR1, Fas (мөн CD95 эсвэл APO-1 гэж нэрлэдэг) болон TRAIL (Хүнд TRAIL-R1, -R2, мөн DR4 ба DR5 гэж нэрлэдэг) багтана. Доорх зургийг харуулж байна Төрөл бүрийн төрөлэсийн үхлийн рецепторууд.
Эдгээр trimer рецепторуудтусгай лигандуудтай (TNF, Fas ligand эсвэл TRAIL тус тус) холбогддог ба эсэд апоптозын процессыг хурдан өдөөж чаддаг. Лигандууд нь янз бүрийн эсүүд, түүний дотор дархлааны тогтолцооны эсүүдээр ихэвчлэн үрэвслийг үүсгэдэг хүчин зүйлсийн хариуд үүсдэг.
Эсийн үхлийн рецепторуудэсийн дотор байрлах үхлийн домэйн агуулдаг. CARD, DED, PYR домэйнууд гэх мэт эдгээр домэйнууд нь үхлийн нугалааны өөр нэг жишээ бөгөөд тэдгээр нь адаптер молекул дахь үхлийн домэйнуудтай харилцан үйлчилдэг.
Эдгээр нь эсийн гадаргуу дээр тример хэлбэрээр байрладаг бөгөөд магадгүй харгалзах лигандууд нь эдгээр хоёр ба түүнээс дээш тримерүүдтэй холбоотой кластер хэлбэрээр байрладаг. Энэ зохицуулалт нь рецепторуудыг эсийн доторх уурагтай харилцан үйлчлэх боломжтой болгодог. Fas/CD95 үхлийн домэйнууд болон TRAIL рецепторууд хоорондоо холбогдсоны дараа тэдгээр нь хувиргагч уураг FADD (Fas-холбогдох үхлийн домэйн)-тэй холбогддог. Энэхүү холбоо нь FADD уургийн үхлийн домэйны оролцоотойгоор үүсдэг.
Үүний зэрэгцээ эс дэх FADD молекулууд хоорондоо ойртож, DED агуулсан уургийн өөр нэг хэсэг нь хүртээмжтэй болдог.
Домэйн DEDхэрэм FADDодоо каспаза-8 мономерын продомайны DED бүсүүдтэй холбогддог бөгөөд энэ нь димер үүсэх, өдөөгдсөн ойрын механизмаар үүсгэгч каспазыг идэвхжүүлэхэд хүргэдэг. Үхлийн рецепторыг холбоход FADD агуулсан цогцолбор хурдан үүсдэг (үхлийн домэйнтэй харилцан үйлчлэлийн улмаас). FADD нь каспас-8-тай холбоотой (DED-тэй харилцан үйлчлэлээр). Энэ нь эсийн үхлийг өдөөдөг дохионы цогцолбор юм (Англи хэл, үхлийг өдөөгч дохионы цогцолбор, DISC).
Идэвхжүүлсэн каспаза-8эс дэх субстратуудыг, түүний дотор эффектор каспас-3 ба -7-г задалж эхэлдэг ба апоптоз үүсдэг. Доорх зураг нь эсийн үхлийн рецепторуудын оролцоотойгоор апоптоз үүсэх үеийн үйл явдлын дарааллыг харуулж байна.
Олон жишээ бий апоптоз, эсийн үхлийн рецепторуудын оролцоотойгоор үүсдэг. Энэ зам нь ялангуяа дархлааны тогтолцооны үйл ажиллагааг зохицуулах, дархлааны үйл явцыг зохицуулах онцлог шинж юм. Гадны апоптозын зам нь бусад гарал үүслийн эсүүд, түүний дотор мэдрэлийн эсүүдэд тохиолддог. Хавдрын тодорхой эсүүдэд апоптозыг өдөөх чадвартай TRAIL нь хавдрын эсрэг байж болзошгүй гэж одоогоор судалж байна.
дагуу Fas үүрэг суулгасанДархлааны тогтолцоонд хүмүүс, түүнчлэн Fas эсвэл түүний лиганд нөлөөлдөг мутаци бүхий хулганууд тунгалгийн эрхтнүүдийн их хэмжээгээр тархах өвчинтэй байдаг. Энэхүү тархалт нь өөрчлөгдсөн Т эсийн популяци хуримтлагдсантай холбоотой юм. Өвчтөнүүд мөн В эсийн гажигтай байдаг, үүнд аутоиммун эсрэгбие үүсэх, В эсийн лимфома үүсэх зэрэг болно.
Сээр нуруутан амьтдын апоптозын хоёр замыг танилцуулав.Эсийн үхлийн рецепторын зам (мөн гадаад зам гэж нэрлэдэг) нь TNF гэр бүлд хамаарах тодорхой үхлийн лигандууд рецептороо олох үед эхэлдэг.
Митохондрийн зам (мөн дотоод эсвэл дотоод зам гэж нэрлэдэг)
Энэ нь Bcl-2 гэр бүлийн уургуудын харилцан үйлчлэл, мембран хоорондын уураг ялгарсны үр дүнд митохондрийн гаднах мембраны нэвчилт муудсан үед үүсдэг.
Сүүлийнх нь цитохром С-ийг агуулдаг бөгөөд энэ нь цитозолын уурагтай харьцахдаа каспазын идэвхжлийг өдөөдөг.
Эдгээр үйл явцыг сайтын дараагийн нийтлэлүүдэд нарийвчлан авч үзэх болно.
Эсийн үхлийн рецепторууд нь TNF рецепторын гэр бүлд хамаардаг. эсийн үхлийн домайнууд эсийн талд байрладаг.
Олон төрлийн сээр нуруутан амьтдын эсийн гадаргуу дээр эдгээр рецепторууд тример хэлбэрээр байдаг.
Лиганд нь эсийн гадаргуу дээрх эсийн үхлийн рецептортой холбогдох үед FADD адаптер уураг нь эсийн талд наалддаг. Энэ нь эсийн үхлийн домэйн (DD)-(DD) харилцан үйлчлэлээр явагддаг.
Дараа нь эсийн үхлийн эффектор домэйн (DED)-(DED) оролцоотойгоор каспаза-8 нь FADD уурагтай нэгддэг.
Каспас-8-ийн димеризаци хийх үед фермент нь өдөөгдсөн ойрын механизмаар идэвхждэг.
Идэвхтэй каспаза нь апоптоз үүсгэдэг эффектор каспазуудыг задалж, идэвхжүүлдэг.
Эсийн үхлийн рецептор, FADD ба каспаза-8 агуулсан цогцолборыг эсийн үхлийн дохиоллын цогцолбор (DISC) гэж нэрлэдэг.
